新規抗体医薬品開発を目的とした腫瘍特異的構造認識抗体の探索と解析

• Project/Area Number: 21K15523
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 淺野 禎三 東北大学, 医学系研究科, 助教 (60871431)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: モノクローナル抗体 / HER3 / 腫瘍 / 糖鎖 / がん特異的抗体 / 抗腫瘍効果 / 抗体 / CasMab法 / 抗体依存性細胞障害活性

Outline of Research at the Start

がん細胞を標的としたモノクローナル抗体は、がんの検査、診断法および抗体医薬品として広く用いられている。一方、これら抗体医薬品の標的タンパク質の多くはがん細胞のみならず正常細胞にも発現しているため、有効な抗体医薬品開発のためにはがん細胞を特異的に認識するモノクローナル抗体の開発が必要である。
そこでがん特異的糖鎖構造を認識する抗体作製法であるCasMab法を用いて、腫瘍特異的糖鎖構造に反応性を示すモノクローナル抗体を作製し、抗体が認識している腫瘍特異的糖鎖構造および抗腫瘍効果を検討することで、新たな抗体医薬品の開発の可能性を検証する。

Outline of Annual Research Achievements

がんを標的とした抗体医薬開発にあたって、標的分子の選択は重要である。これまでの抗体医薬の標的分子としては、がん細胞に特異的に発現している分子や正常細胞に比べてがん細胞で過剰に発現している分子が選択されている。しかし標的分子が正常細胞にも発現していると副作用のおそれが高まる。近年、正常細胞とがん細胞で発現している分子に対して糖鎖修飾の違いを認識することで、がん細胞を特異的に認識する抗体が得られている。このような抗体を開発することができれば副作用のない抗体医薬品を開発することが可能となるため、がん細胞特異的に認識するモノクローナル抗体の開発が望まれている。
ヒト上皮成長因子受容体3(HER3)の過剰発現は、いくつかの固形がんで、予後不良の因子として考えられている。さらにEGFRやHER2を標的とした治療薬に対する耐性の克服にも関連していることが報告されている。そのためHER3はがん治療の標的分子として注目されているが、HER3はがん細胞のみならず正常細胞にも発現している。
そこで本研究では、①がん特異的ル抗体を作製する手法であるCasMab法を用いたがん細胞特異的抗HER3抗体の樹立、②糖鎖とペプチドの両方をエピトープに含む腫瘍型抗糖タンパク質抗体の実態の解明、③糖鎖不全細胞株を用いがん細胞特異的抗HER3抗体の解析を行うこととし，研究を推進している。
具体的には、免疫およびスクリーニングに細胞を用いてモノクローナル抗体を作製する手法であるCBIS法を用いて、フローサイトメトリー解析においてHER3を特異的に認識するモノクローナル抗体を多数作製した。さらにそれらの抗HER3抗体の中から、HER3を発現している正常細胞には反応せず、がん由来細胞にのみ反応するものを、フローサイトメトリーを用いたスクリーニングを行った。その結果、がん由来細胞にのみ反応する抗HER3抗体を得ることができた。

Research Products

• [Journal Article] Anti-HER3 monoclonal antibody exerts antitumor activity in a mouse model of colorectal adenocarcinoma (2021)
  • Author(s): Asano T, Ohishi T, Takei J, Nakamura T, Nanamiya R, Hosono H, Tanaka T, Sano M, Harada H, Kawada M, Kaneko MK, Kato Y.
  • Journal Title: Oncol. Rep Volume: 46 Issue: 2 Pages: 173-173
  • DOI: 10.3892/or.2021.8124
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Antitumor activity of a novel anti-HER3 monoclonal antibody in mouse xenografts of colorectal cancer (2022)
  • Author(s): Teizo Asano, Tomokazu Ohishi, Hiroyuki Suzuki, Manabu Kawada, Mika K. Kaneko, Yukinari Kato
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会