ヒストンメチル化酵素阻害による抗腫瘍効果とviral mimicryの解析
| Project/Area Number |
21K15556
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
佐々木 基 札幌医科大学, 医学部, 訪問研究員 (30784441)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | ヒストン修飾 / エピゲノム / EZH2 / G9a / viral mimicry |
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| Outline of Research at the Start |
本研究目的を達成するため、以下の解析を行う。
1．各臓器のがん細胞に対するEZH2/G9a阻害の抗腫瘍効果を明らかにする。
2．がん細胞におけるEZH2/G9aの標的遺伝子をゲノム網羅的に解析する。
3．がん細胞においてEZH2/G9aと相互作用するタンパク質を探索する。
4．EZH2/G9a発現の臨床病理学的重要性を検証する。
5．インターフェロン応答誘導のメカニズムとその有用性を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度に続き、ヒストンH3K27メチル化酵素（GSK126またはEPZ-6438）およびヒストンH3K9メチル化酵素G9a阻害剤（UNC0638またはUNC0642）の抗腫瘍効果をin vitroおよびin vivoで検証した。それぞれ単剤および併用（いずれも1 μM）で骨髄腫細胞を処理し、cell viabilityアッセイ、アポトーシスアッセイ、細胞周期アッセイにより増殖抑制効果を検証した。その結果、複数の細胞株においてGSK126・G9a単剤よりも両者の併用が高い増殖抑制効果を示した。また腫瘍細胞をGSK126・UNC0538で24時間処理し、免疫不全マウスの皮下に移植した結果、コントロール群と比較して顕著な腫瘍形成抑制効果が認められた。
多発性骨髄腫臨床例におけるEZH2およびG9a（遺伝子名EHMT2）の発現の臨床病理的重要性を検証した。その結果、EZH2およびEHMT2の発現は正常形質細胞、MGUS、多発性骨髄腫の順に発現の上昇が認められた。またEZH2およびEHMT2の発現上昇は予後不良と相関した。これらの結果から、EZH2・EHMT2は多発性骨髄腫の進展や悪性化に関与することが示された。
昨年度の研究では、EZH2・G9a阻害が骨髄腫細胞の遺伝子発現プロファイルに与える影響をマイクロアレイによって解析し、免疫応答およびインターフェロンシグナル関連遺伝子の発現誘導、ならびにMYCやIRF4など骨髄腫の生存に必要なシグナルに関わる遺伝子の発現低下を明らかにした。本年度は、IFIT1、IFI6、OAS3など多数のインターフェロン応答遺伝子がEZH2・G9a阻害により誘導されることを定量RT-PCRにより明らかにした。またJAK-STAT1シグナルが活性化されることをウエスタンブロット法などにより明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
EZH2とG9aの共阻害による抗腫瘍効果を、in vitroおよびin vivo実験から明らかにすることができた。抗腫瘍効果のメカニズムとして、インターフェロン応答の活性化、増殖シグナルの抑制、アポトーシスの誘導があることを明らかにすることが出来た。またEZH2とG9aの臨床病理的な重要性を明らかにすることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
EZH2とG9aの抗腫瘍効果に関して、解析を継続する。EZH2とG9aの共阻害によるインターフェロン応答のメカニズム解明のため、共阻害が細胞のトランスクリプトーム・エピゲノムに与える影響を網羅的に解析する。
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Report
(2 results)
Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Serum amyloid A1 recruits neutrophils to the invasive front of T1 colorectal cancers.2023
Author(s)
Yoshido A, Sudo G, Takasawa A, Aoki H, Kitajima H, Yamamoto E, Niinuma T, Harada T, Kubo T, Sasaki H, Ishiguro K, Yorozu A, Kai M, Katanuma A, Yamano HO, Osanai M, Nakase H, Suzuki H.
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Journal Title
J Gastroenterol Hepatol.
Volume: 38
Issue: 2
Pages: 301-310
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dual EZH2 and G9a inhibition suppresses multiple myeloma cell proliferation by regulating the interferon signal and IRF4-MYC axis.2021
Author(s)
Ishiguro K, Kitajima H, Niinuma T, Maruyama R, Nishiyama N, Ohtani H, Sudo G, Toyota M, Sasaki H, Yamamoto E, Kai M, Nakase H, Suzuki H.
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Journal Title
Cell Death Discovery
Volume: 7
Issue: 1
Pages: 7-7
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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