胃癌における化学療法駆動性抗腫瘍免疫の解明と治療応用

• Project/Area Number: 21K15570
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 安藤 陽平 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (40746864)
• Project Period (FY): 2022-12-19 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2021: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 胃癌 / 化学療法 / シングルセル遺伝子発現解析 / 治療耐性化 / 腫瘍微小環境 / シングルセル解析 / scRNA-seq / 免疫微小環境 / 治療抵抗性

Outline of Research at the Start

本研究では、胃癌において、化学療法で駆動される抗腫瘍免疫のactiveな細胞集団とregulativeな細胞集団の存在をsingle cell RNA-sequence (scRNA-seq)によって特定し、腫瘍免疫におけるexhaustionあるいはdysfunctionに関わる様々な免疫細胞集団の経時的な機能変化について解析する。これにより化学療法駆動性の腫瘍免疫改変メカニズムを明らかにする。さらには治療継続中に治療抵抗性になる機序を免疫微小環境の側面から解析し、化学療法の併用療法として新たな切り口となるべき微小環境内に存在する細胞あるいは分子を同定することで微小環境改変による治療効果増幅・継続を可能とする新規治療法開発につなげる。

Outline of Annual Research Achievements

近年、胃癌においても免疫療法が標準的治療の一つとなり、胃癌における腫瘍微小環境(TME)の解明は進んでいる。しかし、未だに腫瘍微小環境(TME)の全容は解明されておらず、進行胃癌の予後は依然として不良である。本研究では、1細胞ごとの網羅的遺伝子発現解析を行うシングルセルRNAシーケシング(scRNA-seq)を用いて、化学療法によって誘導される腫瘍微小環境(TME)の変化に着目し、治療耐性化の機序解明を目的とした。当科で胃切除術を施行した胃癌症例から採取した腫瘍部と正常粘膜を対象とし、術前化学療法(NAC)の有無によって変化する免疫細胞とその機能的変化についてシングルセルRNAシーケシング(scRNA-seq)を用いて評価した。全9症例の統合解析を行った結果、術前化学療法(NAC)群でCD8陽性T細胞は殺細胞性が、疲弊化因子とともに変化していた。また、術前化学療法(NAC)群で腫瘍細胞と制御性T細胞の免疫抑制因子の変動をみとめた。以上から、胃癌に対する化学療法によって、腫瘍微小環境(TME)における免疫原性が変化すると同時に、腫瘍は免疫回避機構として免疫抑制環境を変化させていくことが示唆され、それが治療耐性化の機序の一つである可能性が考えられた。シングルセルRNAシーケシング(scRNA-seq)による解析は進行中であり、引き続き解析を行うとともに、今後、本研究で明らかになった免疫抑制因子を標的とした免疫療法やその免疫療法との併用に最適な化学療法についてマウスモデルで検討する。