Development of treatment strategy for chronic active EBV infection to eradicate EBV-infected tumor cells
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21K15578
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | St. Marianna University School of Medicine |
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Principal Investigator |
内田 晶子 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 講師 (70866889)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | 慢性活動性EBウイルス病 / 慢性活動性EBウイルス感染症 / Epstein-Barr virus / BCL2ファミリータンパク質 / BCL2 / 全エクソンシーケンス / トランスクリプトーム解析 |
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| Outline of Research at the Start |
慢性活動性EBウイルス感染症（CAEBV）は、EBVに感染したT、NK細胞の腫瘍である。根治を目的とした治療薬開発のため、患者のEBV感染T、NK腫瘍細胞に対し、非感染細胞を対照として全エクソン解析とトランスクリプトーム解析を遂行、腫瘍発症に寄与する遺伝子変異と分子経路を解明し、それらがEBV感染腫瘍細胞根絶の治療薬標的となり得るか、細胞株、患者細胞およびマウスモデルを用いて検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
BCL2 (B-cell lymphoma 2) ファミリー蛋白であるBCL2は慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫など多くの造血器腫瘍において抗アポトーシス因子として働いている。EBV陽性T, NK細胞株と患者由来末梢血単核球 (PBMC) におけるBCL2の発現、さらにin vitroにおけるBCL2阻害剤VenetoclaxがCAEBV患者PBMCの細胞増殖や炎症性サイトカインの産生を抑制し、CAEBV症状の抑制に寄与する可能性を報告した。本年度はin vivoにおいてVenetoclaxがCAEBVの新規治療薬として有効であるか検討することを目的とし、作製したCAEBVマウスモデルを用いてVenetoclax投与実験を施行した。CD4陽性細胞感染タイプ、CD56感染陽性細胞タイプのCAEBV患者PBMCをNOGマウスにそれぞれ尾静脈移植し、CAEBV患者由来異種移植 (Patient-derived xenograft: PDX) モデルマウスを作成した。Venetoclaxを4日間投与し、5日目に解剖し、腫瘍形成予防効果と抗炎症作用を、リアルタイムPCR法、組織染色法、ELISA法 (サイトカイン) を用いて検証した。Venetoclax非投与群で脾腫を呈する個体がみられ、EBVゲノム発現とヒト腫瘍細胞の密な増殖を観察した。Venetoclax投与群の肝臓では、門脈域と類洞内においてEBER陽性細胞の浸潤抑制がみられた。これらの結果より、Venetoclaxによる腫瘍形成予防効果が示唆された。ELISA法を用いて炎症性サイトカインIFN-g値を測定したところVenetoclax投与群で低値を示し、Venetoclaxによる抗炎症効果が示唆された。VenetoclaxはCAEBVマウスモデルにおいて腫瘍形成予防効果、抗炎症効果を示した。以上より、VenetoclaxはCAEBVの主要症状を抑制する作用を持ち、VenetoclaxがCAEBVの新規治療薬となりうる可能性が示唆された。
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Report
(3 results)
Research Products
(4 results)
