PVT1 RNAに着目した新たなリンパ腫の分子病態解明と新規標的治療への応用

• Project/Area Number: 21K15579
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Aichi Medical University
• Principal Investigator: 水野 昌平 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (70556638)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: PVT1 / 環状RNA / long non-coding RNA / リンパ腫 / 8q24

Outline of Research at the Start

ゲノム異常に伴う遺伝子発現過剰は、リンパ腫の発症や進展に直接的に関与する。近年、染色体8q24領域において、MYC近傍に座位するPVT1が新たながん遺伝子として着目されている。PVT1は、環状RNAを形成し、固形がんの薬剤感受性に関与する。研究代表者は、PVT1過剰発現を示したB細胞リンパ腫の細胞株を樹立し、PVT1がビンクリスチン耐性に関与することを見出した。そこで、PVT1がリンパ腫の病態に関わり、薬剤耐性や予後に関連することを解明する。本研究により、PVT1高発現を認めるB細胞リンパ腫の新たな分子病態の解明と、PVT1を標的とした新しい治療の開発が期待できる。

Outline of Annual Research Achievements

染色体8q24（以下、8q24）は増幅や染色体14q32との転座により、8q24に座位する遺伝子、とりわけMYCを過剰発現し、悪性化に密接に関わる。血液腫瘍では、MYCの過剰発現は特にバーキットリンパ腫の病態形成、びまん性大細胞性B細胞型リンパ腫（DLBCL）や骨髄腫の予後に関連する。最近、8q24との相互転座をもつ骨髄腫の患者や細胞株において転座部位が、MYCではなくMYC近傍にあるPVT1であることが見出された。PVT1は8q24に座位し、MYCの57kb下流に位置する全長200kbを超えるnon-protein coding geneである。さまざまながん腫の病態に関わるPVT1や環状PVT1の詳細な分子機序は依然として不明である。研究代表者は、8q24領域のゲノム増幅とPVT1の高発現をもつDLBCL症例からリンパ腫細胞株AMU-ML2を樹立した（Mizuno et al, FEBS open bio, 2018）。アレイCGH解析により、そのHSRはMYCとPVT1の両遺伝子を含んでいた。また、AMU-ML2は、8q24転座を伴う他のB細胞リンパ腫細胞株と比べてPVT1や環状PVT1の高発現を認めた。さらに、薬剤感受性試験ではAMU-ML2において顕著なビンクリスチン感受性の低下を認め、PVT1に加え環状PVT1がこの耐性機序に関わる可能性が示唆された。2021年度より、DLBCL患者検体におけるMYC 、PVT1や環状PVT1の発現をコントロール検体と比較し解析を行っている。DLBCLは低悪性度B細胞リンパ腫やその他のリンパ腫に比べ、MYCや環状PVT1は高発現を示す傾向であったが、PVT1の発現の上昇は認めていない。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

リンパ腫におけるMYC 、PVT1や環状PVT1の発現解析に着手し、その他疾患との比較などは行った。一方、解析症例数が十分に進まないことや、環状PVT1のノックダウンや遺伝子導入による薬剤感受性検討などにはまだ着手できていない。

Strategy for Future Research Activity

解析結果を基に診断・予後のバイオマーカーとなるかを検証する。PVT1や環状PVT1のCRISPR/Cas9システムによるノックダウンやレンチウイルスベクター用いたトランスフェクションにより遺伝子導入を行い、薬剤感受性や薬剤耐性について解析を進める。

Research Products

• [Journal Article] Autologous hematopoietic cell transplantation for myeloma patients with hepatitis B virus or hepatitis C virus in the era of novel agents (2022)
  • Author(s): Mizuno Shohei、Takami Akiyoshi、Takamatsu Hiroyuki、Hanamura Ichiro、Shimazu Yutaka、Hangaishi Akira、Tsukada Nobuhiro、Kako Shinichi、Kikuchi Taku、Ota Shuichi、Shimizu Hiroaki、Iida Shinsuke、Yoshioka Satoshi、Sawa Masashi、Fukuda Takahiro、Kanda Yoshinobu、Atsuta Yoshiko、Kawamura Koji
  • Journal Title: Bone Marrow Transplantation Volume: 1 Issue: 5 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41409-022-01640-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Successful preventive treatment with cyclosporine in a patient with relapsed/refractory immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura: a case report and review of the literature (2022)
  • Author(s): Uchino Kaori、Sakai Kazuya、Shinohara Saki、Matsuhisa Akifumi、Iida Yusuke、Nakano Yuta、Matsumura Saori、Kanasugi Jo、Takasugi Soichi、Nakamura Ayano、Horio Tomohiro、Murakami Satsuki、Mizuno Shohei、Yamamoto Hidesuke、Hanamura Ichiro、Matsumoto Masanori、Takami Akiyoshi
  • Journal Title: International Journal of Hematology Volume: 1 Issue: 2 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03319-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy of a 365?nm Ultraviolet A1 light Emitting Diode (UVA1‐LED) in <i>in?vitro</i> Extracorporeal Photopheresis (2022)
  • Author(s): Maeda Akira、Yamamoto Riho、Mizuno Shohei、Miki Shigeichiro、Sakamoto Yasuhiro、Kogata Shuhei、Toyama Chiyoshi、Sato Kazuki、Okamatsu Chizu、Ando Takanori、Iida Minako、Watsuji Toru、Sato Toshinobu、Miyagawa Shuji、Okuyama Hiroomi、Takami Akiyoshi、Kodera Yoshitaka
  • Journal Title: Photochemistry and Photobiology Volume: 1 Issue: 5 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1111/php.13613
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Donor lymphocyte infusion after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia (2022)
  • Author(s): Harada Kaito、Mizuno Shohei、Yano Shingo、Takami Akiyoshi、Ishii Hiroto、Ikegame Kazuhiro、Najima Yuho、Kako Shinichi、Ashida Takashi、Shiratori Souichi、Ota Shuichi、Onizuka Makoto、Fukushima Kentaro、Fukuda Takahiro、Ichinohe Tatsuo、Atsuta Yoshiko、Yanada Masamitsu
  • Journal Title: Annals of Hematology Volume: 101 Issue: 3 Pages: 643-653
  • DOI: 10.1007/s00277-021-04731-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparing cord blood transplantation and matched related donor transplantation in non-remission acute myeloid leukemia (2022)
  • Author(s): Shimomura Y, Takahashi S., et al.
  • Journal Title: Leukemia Volume: 36 Issue: 4 Pages: 1132-1138
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01474-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Improved survival of multiple myeloma patients treated with autologous transplantation in the modern era of new medicine (2021)
  • Author(s): Shimazu Yutaka、Mizuno Shohei、Fuchida Shin‐ichi、Suzuki Kazuhito、Tsukada Nobuhiro、Hanagaishi Akira、Itagaki Mitsuhiro、Kataoka Keisuke、Kako Shinichi、Sakaida Emiko、Yoshioka Satoshi、Iida Shinsuke、Doki Noriko、Oyake Tatsuo、Ichinohe Tatsuo、Kanda Yoshinobu、Astuta Yoshiko、Takamatsu Hiroyuki
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 112 Issue: 12 Pages: 5034-5045
  • DOI: 10.1111/cas.15163
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Syngeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia: a propensity score-matched analysis (2021)
  • Author(s): Kurosawa Shuhei、Mizuno Shohei、Arai Yasuyuki、Masuko Masayoshi、Kanda Junya、Kohno Kentaro、Onai Daishi、Fukuda Takahiro、Ozawa Yukiyasu、Katayama Yuta、Tanaka Masatsugu、Ikegame Kazuhiro、Uchida Naoyuki、Eto Tetsuya、Ota Shuichi、Tanaka Junji、Ichinohe Tatsuo、Atsuta Yoshiko、Yanada Masamitsu
  • Journal Title: Blood Cancer Journal Volume: 11 Issue: 9
  • DOI: 10.1038/s41408-021-00553-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The differential effect of disease status at allogeneic hematopoietic cell transplantation on outcomes in acute myeloid and lymphoblastic leukemia (2021)
  • Author(s): Yanada M, Konuma T, Yamasaki S, Mizuno S, Hirabayashi S, Nishiwaki S, Uchida N, Doki N, Tanaka M, Ozawa Y, Sawa M, Eto T, Kawakita T, Ota S, Fukuda T, Onizuka M, Kimura T, Atsuta Y, Kako S, Yano S
  • Journal Title: Ann Hematol Volume: 100 Issue: 12 Pages: 3017-3027
  • DOI: 10.1007/s00277-021-04661-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Difference in outcomes following allogeneic hematopoietic cell transplantation for patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes (2021)
  • Author(s): Yanada Masamitsu、Mizuno Shohei、Yamasaki Satoshi、Harada Kaito、Konuma Takaaki、Tamaki Hiroya、Shingai Naoki、Uchida Naoyuki、Ozawa Yukiyasu、Tanaka Masatsugu、Onizuka Makoto、Sawa Masashi、Nakamae Hirohisa、Shiratori Souichi、Matsuoka Ken-ichi、Eto Tetsuya、Kawakita Toshiro、Maruyama Yumiko、et al
  • Journal Title: Leukemia &amp; Lymphoma Volume: 62 Issue: 14 Pages: 3411-3419
  • DOI: 10.1080/10428194.2021.1961242
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparison of fludarabine, a myeloablative dose of busulfan, and melphalan vs conventional myeloablative conditioning regimen in patients with relapse and refractory acute myeloid leukemia in non-remission status (2021)
  • Author(s): Shimomura Yoshimitsu、Hara Masahiko、Hirabayashi Shigeki、Kondo Tadakazu、Mizuno Shohei、Uchida Naoyuki、Mukae Junichi、Kawakita Toshiro、Fukuda Takahiro、Kanda Yoshinobu、Ota Shuichi、Ozawa Yukiyasu、Eto Tetsuya、Maruyama Yumiko、Tanaka Masatsugu、et al
  • Journal Title: Bone Marrow Transplantation Volume: 56 Issue: 9 Pages: 2302-2304
  • DOI: 10.1038/s41409-021-01380-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Single Cord Blood Transplantation Versus Unmanipulated Haploidentical Transplantation for Adults with Acute Myeloid Leukemia in Complete Remission. (2021)
  • Author(s): Konuma T, Kanda J, Yamasaki S, Harada K, Shimomura Y, Terakura S, Mizuno S, Uchida N, Tanaka M, Doki N, Ozawa Y, Nakamae H, Sawa M, Matsuoka KI, Morishige S, Maruyama Y, Ikegame K, Kimura T, Kanda Y, Ichinohe T, Atsuta Y, Yanada M.
  • Journal Title: Transplant Cell Ther. Volume: 27(4) Issue: 4 Pages: 334.e1-334.e11
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2021.01.023
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Adolescent and Young Adult Patients with Acute Myeloid Leukemia (2021)
  • Author(s): Mizuno Shohei、Takami Akiyoshi、Kawamura Koji、Arai Yasuyuki、Kondo Tadakazu、Kawata Takahito、Uchida Naoyuki、Marumo Atsushi、Fukuda Takahiro、Tanaka Masatsugu、Ozawa Yukiyasu、Yoshida Shuro、Ota Shuichi、Takada Satoru、Sawa Masashi、Onizuka Makoto、Kanda Yoshinobu、Ichinohe Tatsuo、Atsuta Yoshiko、Yanada Masamitsu
  • Journal Title: Transplantation and Cellular Therapy Volume: 27 Issue: 4 Pages: 314.e1-314.e10
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2020.12.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Donor UNC-93 Homolog B1 genetic polymorphism predicts survival outcomes after unrelated bone marrow transplantation. (2021)
  • Author(s): Uchino K, Vu Quang L, Mizuno S, Horio T, Yamamoto H, Hanamura I, Kodera Y, Luis Espinoza J, Onizuka M, Kashiwase K, Morishima Y, Fukuda T, Doki N, Miyamura K, Mori T, Morishita E, Nakao S, Takami A
  • Journal Title: Genes and Immunity Volume: 24 Issue: 1 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1038/s41435-021-00122-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma relapsing after autologous transplantation: analysis of the Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation (2021)
  • Author(s): Sakurai Masatoshi、Mori Takehiko、Kato Koji、Kanaya Minoru、Mizuno Shohei、Shiratori Souichi、Wakayama Toshio、Uchida Naoyuki、Kobayashi Hikaru、Kubo Kohmei、Amano Itsuto、Ohta Takanori、Miyazaki Yasuhiko、Kanda Junya、Fukuda Takahiro、Atsuta Yoshiko、Kondo Eisei、et al
  • Journal Title: Bone Marrow Transplantation Volume: 56 Issue: 6 Pages: 1462-1466
  • DOI: 10.1038/s41409-020-01192-8
  • Peer Reviewed
• [Presentation] INTERNATIONAL DIFFERENCES IN BASELINE CHARACTERISTICS AND PRACTICE PATTERNS IN NEWLY DIAGNOSED MULTIPLE MYELOMA(MM) PATIENTS UNDERGOING UPFRONT AUTOLOGOUS STEM CELL TRANSPLANTATION (2022)
  • Author(s): L.Garderet; I.Koster, A.D'Souza, n.Estrada, h.Parameswaran, W.Saber, A.Cowan, m.Iida, O.Shin, h.Takamatsu, s.Mizuno, et al
  • Organizer: 第48回欧州骨髄移植学会議 EBMT 2022 The 48th Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ゲノム編集をもちいたFLT3-ITD変異白血病の新規治療標的の探索 (2021)
  • Author(s): 花村一朗、シバスンダラン・カルナン、太田明伸、高杉壮一、中村文乃、髙橋美裕希、内野かおり、村上五月、水野昌平、鈴木進、上田龍三、高見昭良
  • Organizer: 第4回東海北陸HLA研究会
• [Presentation] Disease status at allogeneic HCT and post-transplant outcomes: A difference between AML and ALL (2021)
  • Author(s): 柳田 正光、小沼 貴晶、山崎 聡、水野 昌平、平林 茂樹、西脇 聡史、内田 直之、土岐 典子、田中 正嗣、小澤 幸泰、澤 正史、衛藤 徹也、河北 敏郎、太田 秀一、福田 隆浩、鬼塚 真仁、木村 貴文、熱田 由子、賀古 真一、矢野 真吾
  • Organizer: 第83回血液学会学術集会
• [Presentation] Peripheral-blood stem cells versus bone marrow from unrelated donors for adult AML patients (2021)
  • Author(s): 城 友泰、新井 康之、近藤 忠一、水野 昌平、平林 茂樹、稲本 賢弘、諫田 淳也、土岐 典子、福田 隆浩、小澤 幸泰、片山 雄太、神田 善伸、鬼塚 真仁、一戸 辰夫、熱田 由子、柳田 正光
  • Organizer: 第83回血液学会学術集会
• [Presentation] 水野 昌平、高見 昭良、花村 一朗、河村 浩二、島津 裕、半下石 明、塚田 信弘、賀古 真一、菊池 拓、太田 秀一、土岐 典子、飯田 真介、吉岡 聡、澤 正吏、福田 隆浩、神田 善伸、熱田 由子、高松 博幸 (2021)
  • Author(s): Autologous hematopoietic cell transplantation in multiple myeloma patients infected with HBV or HCV
  • Organizer: 第83回血液学会学術集会
• [Presentation] Analysis of FXIII activity in the patients with chronic DIC (2021)
  • Author(s): 中山 享之、大坪 弘明、水野 昌平、小川 実加
  • Organizer: 第83回血液学会学術集会