| Project/Area Number |
21K15599
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology (2022-2023)
International University of Health and Welfare (2021) |
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Principal Investigator |
志田 隆史 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (10883267)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
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| Keywords | rRNA / FIR / RPB6 / TFIIH /P62 / リボソーム / 腫瘍診断 / がん治療 / スプライシング / 治療学 / 悪性腫瘍 / バイオマーカー / コンパニオン診断 |
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| Outline of Research at the Start |
近年の個別化（層別化）医療の観点からがん遺伝子パネル検査が保険収載された。原発不明癌や標準治療が不適となった患者において免疫チェックポイント阻害剤（ICI）や適応外治療薬等の治療に結び付ける。しかしながら、最適な治療薬を探す目的からであるが、現状治療に繋がる割合が1割とかなりの低確率である。わが国における使用可能な分子標的薬が少ないことが要因としてあげられる。本研究では新規分子標的FIRΔexon2について、「癌の早期診断・低分子化合物による治療」、「遺伝性腫瘍のがん発生臓器や発症時期予測」、「ICIの効果予測」のバイオマーカーとして実用化することを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
c-myc遺伝子転写抑制因子FIR（Far-upstream element-binding protein-interacting repressor）、別名PUF60がc-myc遺伝子の発現を増大させる機序として、FIRの転写抑制部位のエクソン2を欠損したスプライシング変異（FIRΔexon2）が発現し、ドミナントネガティブ効果によりc-myc遺伝子の転写が活性化されていることが明らかになっている。
近年、リボソームの構成タンパク質が癌細胞や希少疾患の細胞では正常細胞と異なることが報告されており、FIRおよびFIRΔexon2も多くのリボソームタンパク質の発現（rRNAやRPレベル）に影響を与えていることがRNA-Seqによる検討で示唆されている。このことから、FIRおよびFIRΔexon2は癌におけるリボソームの不均一性に関与していると考えられる。
癌や希少疾患におけるリボソームタンパク質の構成や発現量、組み合わせの変化、さらにはリボソームタンパク質の遺伝子変異などが報告されているが、臨床検体における詳細は不明な点が多い。本研究では、肝細胞がん株を用いて、リボソームタンパク質をmRNAおよびタンパク質レベルで検出する系を構築し、詳細な検討を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
成果の一部は論文化に至っているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では、FIRΔexon2によるTFIIH/P62を介したがん関連mRNAおよびrRNA転写の新規共活性化経路を提唱した。
具体的には、FIRはP62と相互作用するRPB6と相同な領域を含んでいることが示唆された。また、FIRΔexon2はFIRとP62の結合を競合し、mRNAとrRNAの転写を共活性化した。さらに、FIRおよびFIRΔexon2に結合する低分子化合物をがん治療のためにスクリーニングして得られた低分子化合物BK697は、rRNAの抑制を伴って腫瘍細胞の増殖を抑制した。
今後、P62-RBP6相互作用に影響するFIRとFIRΔexon2の構造的な違いを示すためには、X線結晶構造解析による直接的な証拠が必要である。
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