リボソーム発現遺伝子に着目した肝癌の新規診断および治療法の開発

• Project/Area Number: 21K15599
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute for Geriatrics and Gerontology (2022-2024); International University of Health and Welfare (2021)
• Principal Investigator: 志田 隆史 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (10883267)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
• Keywords: rRNA / リボソーム / FIR / バイオマーカー / コンパニオン診断 / RPB6 / TFIIH /P62 / 腫瘍診断 / がん治療 / スプライシング / 治療学 / 悪性腫瘍

Outline of Research at the Start

近年の個別化（層別化）医療の観点からがん遺伝子パネル検査が保険収載された。原発不明癌や標準治療が不適となった患者において免疫チェックポイント阻害剤（ICI）や適応外治療薬等の治療に結び付ける。しかしながら、最適な治療薬を探す目的からであるが、現状治療に繋がる割合が1割とかなりの低確率である。わが国における使用可能な分子標的薬が少ないことが要因としてあげられる。本研究では新規分子標的FIRΔexon2について、「癌の早期診断・低分子化合物による治療」、「遺伝性腫瘍のがん発生臓器や発症時期予測」、「ICIの効果予測」のバイオマーカーとして実用化することを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

近年、個別化（層別化）医療の進展に伴い、がん遺伝子パネル検査が保険適用となった。この検査は、原発不明がんや標準治療が適応とならない患者に対し、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）や適応外治療薬などの治療選択肢を提供することを目的としている。しかしながら、最適な治療薬の選定に至るケースは全体の約1割にとどまり、依然として治療に結びつく割合は低い。その主な要因の一つとして、我が国における使用可能な分子標的薬の選択肢が限られている点が挙げられる。
本研究では、新規分子標的であるFIRΔexon2に着目し、「がんの早期診断および低分子化合物による治療」、「遺伝性腫瘍におけるがん発生臓器および発症時期の予測」、さらに「ICI治療の効果予測」のためのバイオマーカーとしての実用化を目指す。
具体的には、FIR（FUBP1-interacting repressor）およびその転写抑制領域であるエクソン2が欠失したスプライシング変異体FIRΔexon2に着目し、c-myc依存性および非依存性のリボソーム形成に関わる新規メカニズムの解明を試みた。FIRおよびFIRΔexon2の発現変動が誘導するヒストン修飾、スプライシング異常、リボソームRNA（rRNA）の変化を解析し、これらが細胞分化や癌化にどのように関与するかを明らかにするとともに、新たな機能分子や治療標的候補の同定を目指す。特に、がんにおけるmRNAとrRNAの転写制御の相互作用が未解明であることを背景に、FIRおよびFIRΔexon2がこれらの転写動態に与える影響を検討した。

Research Products

• [Journal Article] The Link of mRNA and rRNA Transcription by PUF60/FIR through TFIIH/P62 as a Novel Therapeutic Target for Cancer (2023)
  • Author(s): Kitamura Kouichi、Hoshino Tyuji、Okabe Atsushi、Fukuyo Masaki、Rahmutulla Bahityar、Tanaka Nobuko、Kobayashi Sohei、Tanaka Tomoaki、Shida Takashi、Ueda Mashiro、Minamoto Toshinari、Matsubara Hisahiro、Kaneda Atsushi、Ishii Hideshi、Matsushita Kazuyuki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 24 Issue: 24 Pages: 17341-17341
  • DOI: 10.3390/ijms242417341
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 肝臓癌の発症・進展機序の解明. (2023)
  • Author(s): 堀井雪乃, 小林崇平, 志田隆史, 佐藤智明, 松下一之, 清宮正徳.
  • Organizer: 日本医療検査科学会第55回大会
• [Presentation] FIRΔexon2を選択的に阻害する分子化合物BK697は肝癌細胞の増殖を抑制する． (2021)
  • Author(s): 鵜沼春菜，志田隆史，植田真白，小林崇平，星野忠次，松下一之．
  • Organizer: 日本医療検査科学会第53回大会．