| Project/Area Number |
21K15600
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Saitama Medical University |
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Principal Investigator |
山本 晃司 埼玉医科大学, 保健医療学部, 講師 (50767150)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 肺腺癌 / ガングリオシド / 形質膜シアリダーゼ / EGFR / 細胞運動能 / 形質膜シアリダーゼNEU3 / 分子標的薬 |
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| Outline of Research at the Start |
細胞はがん化すると細胞表層の糖鎖に異常が生じる。特に、糖鎖の末端にあるシアル酸の異常は転移や浸潤と深く関わる。シアル酸量調節の鍵酵素の1つがシアリダーゼである。4種のヒトシアリダーゼのうち、形質膜に主に局在するNEU3は各種の固形癌で発現が上昇し、がん細胞の悪性形質を助長していることが明らかとなっている。
この背景にあって、最近申請者は、肺腺癌でもNEU3の発現が上昇し、抗インフルエンザ薬のNEU3阻害作用によりEGFR-TKIの細胞でもその悪性形質が抑制されることを見出した。
本研究では、NEU3を標的にした肺腺癌における(1)悪性形質の抑制、(2)腫瘍抑制効果について明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒトシアリダーゼは、従来の糖鎖の初期分解に関わるリソソーム酵素の役割だけでなく、各種の固形癌において浸潤や転移などのがん細胞の悪性形質に深く関わる。形質膜シアリダーゼNEU3は各種の固形癌で発現が異常亢進し、EGFRやSrcなどのシグナル分子と相互作用することでがん細胞の運動能や浸潤能を亢進させ、悪性形質を助長させることが明らかとなっている。本研究では、肺腺癌細胞株の3種を用いて解析を行ったところ、EGFRの変異の有無によりヒトシアリダーゼのうちNEU3のmRNAレベルの発現が上昇することがわかってきた。また、EGFRの変異を有する細胞では、NEU3の活性が亢進した。更にそれらの細胞では、EGFRシグナリングをNEU3自身がチロシンリン酸化を受けることで活性化し、ポジティブフィードバック機構によりNEU3の発現が上昇することが示唆された。このNEU3を阻害剤により抑制すると、チロシンリン酸化や運動能を抑制することから分子標的薬耐性の肺腺癌細胞における新たな標的分子として期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
一部、試薬や備品の納期が遅れている為、実験計画を後ろ倒しで進める必要があり、少し遅れが生じている。特に遅れが生じた糖脂質解析については、研究期間を延長し解析を継続する予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
肺腺癌細胞において形質膜シアリダーゼNEU3がEGFR変異を有する細胞で発現が上昇し、特に薬剤耐性株の細胞で発現が亢進している点が大変興味深い。また、肺腺癌ではCo-ドライバージーンとして知られているc-Srcの活性化にNEU3が関与していることが示唆された。しかし、その活性化機序はEGF存在下と非存在下では異なっており、EGF刺激を行うとEGFR/Ras経路が有意に活性化するがSrcについては逆に抑制された。SrcについてはEGFRからのシグナル伝達に由来するMAPKの活性化も考えられるが、バイパス経路からのシグナルを増強することでがん細胞の運動や浸潤などの悪性形質を助長していることも考えられる。今後は、複数のシグナル伝達経路に関与するSrcの活性化とNEU3の動態を解析することで、癌の悪性度の指標となるか詳細に解析を行う予定である。
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