| Project/Area Number |
21K15602
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
加藤 侑希 日本大学, 医学部, 助教 (60733649)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 免疫チェックポイント阻害薬 / がん微小環境 / immunoresistance / 脂質代謝 / 免疫抑制 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、研究代表者のこれまでの成果に基づき、マウス腫瘍モデルと各種ヒト腫瘍の解析を並行して進めることにより、脂質代謝異常とがん免疫応答の関係を解析し、その細胞分子機構を解明するとともに、制御法を開発することにより、免疫チェックポイント阻害薬などのがん治療におけるバイオマーカーの同定やPD-1/PD-L1阻害を基軸とした効果的な複合がん免疫療法の開発のための基盤を構築することを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度、代表者はStearoyl-CoA Desaturase 1（SCD1）の阻害が、がん細胞によるDCリクルートケモカインの産生を回復させ、それに続く抗腫瘍CD8+T細胞の誘導を介して、間接的にCD8+T細胞の抗腫瘍機能を増強することを報告した。さらに、SCD1阻害薬が、CD8陽性T細胞および樹状細胞に直接作用し、それらの抗腫瘍活性を増強することを明らかとした。しかし、その直接作用のメカニズムは未解明のままであった。そこで、本年度は、SCD1阻害剤が、CD8陽性T細胞の抗腫瘍活性を直接的に増強する分子メカニズムについて検討した。
CD8陽性T細胞をSCD1阻害剤でin vitro処理したところ、CD8陽性T細胞におけるオレイン酸の減少および、アセチル-CoAアセチルトランスフェラーゼ1（ACAT1）の活性低下を介したエステル化コレステロールの減少が確認され、T細胞のIFN-γ産生および細胞傷害活性が増強した。オレイン酸またはエステル化コレステロールを加えると、SCD1阻害剤で処理したCD8+T細胞の機能亢進がレスキューされた。マウス肉腫細胞を移植した担癌マウスにSCD1阻害剤を全身投与すると、腫瘍浸潤CD8陽性T細胞のIFN-γ産生が亢進し、その際、オレイン酸とエステル化コレステロールは減少したが、コレステロールは減少しなかった。これらの結果から、SCD1はACAT1依存的にエステル化コレステロールの増加を介してCD8陽性T細胞のエフェクター機能を抑制していることが示された。
この研究成果は、日本癌学会の機関誌であるCancer Science誌で報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の主な目的は、SCD1阻害剤が、CD8陽性T細胞の抗腫瘍活性を直接的に増強する分子メカニズムの解明であった。
これに関しては、SCD1阻害による細胞内のオレイン酸レベルの低下が、コレステロールエステル化酵素であるアセチル-CoAアセチルトランスフェラーゼ1（ACAT1）の働きを抑制し、その結果、細胞内エステル化コレステロールが減少することで、CD8陽性T 細胞の抗腫瘍活性を直接的に増強していることを明らかとし、メカニズムの一端を解明できた。今後は、キメラ抗原受容体遺伝子導入T （CAR-T）細胞療法や、腫瘍浸潤リンパ球輸注（Tumor Infiltrating Lymphocyte：TIL）療法の治療効果を増強できるかなど、各種がん免疫療法との併用の可能性を検証予定である。
他方で、SCD1や関連脂肪酸が抗PD-1抗体のコンパニオン診断薬になりうる可能性の検証については、肺がん患者少数例の検討では、その有用性が示せたため、次年度以降も引き続き臨床検体の収集を行い、症例数を増やして解析を行う予定である。
以上より、本年度は、十分な研究の進捗が見られたと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
SCD1阻害薬が、CD8陽性T細胞の抗腫瘍活性を直接的に増強することが明らかになったため、最終年度は、SCD1阻害薬と各種がん免疫療法（免疫チェックポイント阻害療法（ICI）・CAR－T細胞療法・TIL療法など）との併用の可能性を担癌マウスモデルで検証する予定である。
バイオマーカーの開発に関しては、継続してICI前後の患者サンプルを収集し、様々ながん種（肺がん、メラノーマ、子宮頸がんなど）を対象に、更に多数症例での検討を行う。さらに、開発したバイオマーカーが、どのような症例(癌種・組織型等)に対して有効であるのかなどを精査する予定である。
臨床応用可能な新たなSCD1阻害薬の開発においては、ハイスループットスクリーニング系を構築しており、それを用いて候補薬剤を選定していく。選定が済み次第、まずは担癌マウスモデルを用いて、安全性の検証を行う。
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