老年症候群の受容体連関とミトコンドリア質管理を軸とした機序解明及び治療法開発
| Project/Area Number |
21K15649
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Review Section |
Basic Section 52010:General internal medicine-related
|
|---|
| Research Institution | Kagoshima University |
|---|
Principal Investigator |
佐々木 雄一 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (00887656)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
|
| Budget Amount *help |
¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
|
|---|
| Keywords | 老化 / ミトコンドリア / アンジオテンシンII / 受容体 / マイトファジー |
|---|
| Outline of Research at the Start |
高齢化に伴い、神経疾患、心血管疾患、サルコペニアなどが複合的に形成する老年症候群が増加しており、これらのメカニズムを解明することが期待されている。老年症候群の基盤となる疾患に関与する受容体とアンジオテンシンII1型(AT1)受容体およびアンジオテンシンII（AngII）との関連性、さらにAngIIとミトコンドリアダイナミクスを介したマイトファジーによるミトコンドリア質管理および老化制御の関連性に着目し、老年症候群の受容体連関とミトコンドリアの質管理を軸とした機序を解明する。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
生活習慣病に関わる因子がAT1受容体と連関し、下流のミトコンドリア質管理への影響及び様々な加齢性変化の機序について解明するため、2022年度は生活習慣病である糖尿病・AGE/RAGEとAT1受容体の連関およびサルコペニアへの影響についての評価を行った。
培養細胞実験では、骨格筋筋芽細胞(Human skeletal muscle myoblasts: HSMM)を用いた。HSMMにAGE 200μg/mLを投与したところ、ミオシン重鎖（MHC）の発現低下を認めた。一方、RAGE blockerであるFPS-ZM1を投与することによりMHCは回復を認めたことから、AGEは骨格筋芽細胞の分化能を低下させることが示唆された。さらに、AGE投与により筋萎縮のマーカーであるMURF-1の増加を認めた。オートファジーに関しては、オートファジーのマーカーであるLC3-IIの増加を認めたが、p62の増加も認めることから、AGEによりオートファジーが抑制されることが示唆された。
動物実験では、糖尿病モデルマウスであるdb/dbマウスを用いた。C57BL6マウスと比較して、db/dbマウスでは腓腹筋、ヒラメ筋、長趾伸筋の筋肉重量の低下、骨格筋力（握力）の低下を認めた。また、MHCの発現低下を認め、db/dbマウスでの骨格筋の分化能が低下していることが示唆された。一方、db/dbマウスにARBであるカンデサルタンを投与することより骨格筋力の回復を認めたことから、糖尿病はサルコペニアの誘因となること、またARBによりサルコペニアへの進展が抑制されることが示唆された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
糖尿病に伴うサルコペニアに関して、AGE/RAGEが関与しており、ARB投与により糖尿病モデルマウスの握力の回復を認めた。細胞実験では、オートファジーの発現が抑制されていることが示唆された。今後、ミトコンドリアの形態や機能、マイトファジーの評価が必要である。
|
| Strategy for Future Research Activity |
今後は、高血圧、閉経モデルマウスを使用しERとAT1Rの受容体連関を検討し、またAT1R下流のミトコンドリアダイナミクスおよびマイトファジーの発現についての培養細胞や動物実験での検討を予定している。
|
Report
(2 results)
Research Products
(14 results)
