性分化疾患・生殖機能障害における葉酸とメチル化変動の関係
Project/Area Number |
21K15879
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Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
Principal Investigator |
小野 裕之 浜松医科大学, 医学部, 特任研究員 (40868866)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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Keywords | 性分化 / 精巣形成不全症候群 / 胎生期低栄養環境 / 精巣形成不全症候群 (TDS) / 妊娠母体低栄養 / 性分化発症メカニズム / 性分化疾患 |
Outline of Research at the Start |
Testicular Dysgenesis Syndrome(精巣形成不全症候 以下TDS)仮説は、「停留精巣・尿道 下裂・精子形成障害・精巣腫瘍の発症が、環境因子および遺伝的因子に起因する胎生期の精 巣形成障害の結果である。」という考え方である。本研究では、胎生期低栄養環境によるTDS発症の分子メカニズムとして、母体における葉酸欠乏によるメチル化変動を明らかにするための基礎的研究を行う。本研究の成果は、男性性分化疾患および男性生殖機能障害に対する先制医療としての「妊娠中の適正な葉酸摂取」の確立を大いに期待させるものである。
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Outline of Annual Research Achievements |
Testicular Dysgenesis Syndrome(精巣形成不全症候群 以下TDS)仮説は、「停留精巣・尿道下裂・精子形成障害・精巣腫瘍の発症が、環境因子および遺伝的因子に起因する胎生期の精巣形成障害の結果である。」という考え方である。われわれは、これまでに、野生型マウス妊娠マウスを用いた実験において、胎生期低栄養環境が胎仔精巣におけるテストステロン産生低下と成獣精巣における精子数減少を引き起こすことを明らかにしている。この結果は、内環境因子としての胎生期低栄養環境がTDS発症の一因であることを支持するものである。2022年度の実験では、胎生期低栄養環境という環境因子に遺伝的因子を加えることで、停留精巣や尿道下裂といったより重症のTDSを発症しうるかどうかを検討した。Mamld1遺伝子は、ヒトにおける46,XY性分化障害の原因遺伝子の1つである。Mamld1 KOマウスにおいては、Leydig細胞特異的遺伝子(Star,Cyp11a1,Cyp17a1, Hsd3b1,Insl3)の発現を低下させるものの、外性器異常や生殖機能障害は来さないとされている。Mamld1 KOマウスを用いた母体栄養制限実験を通して、環境因子と遺伝的因子の両面からアプローチすることで、TDS発症メカニズムを検討した。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
Mamld1 KO雌マウスと野生型雄マウスを交配させ、妊娠マウスを栄養制限群(R群)とコントロール群(C群)に分けている。出生するジェノタイプは、-/Y, +/Y, -/+, +/+の4通りであるが、そのうち、-/YのR群とC群、+/YのR群とC群の4パターンを比較検討する計画である。Mamld1 KO、特に栄養制限群のマウスの妊娠継続率は20%未満と低いため、比較検討に必要なサンプル数が不十分である。
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Strategy for Future Research Activity |
Mamld1 KO雌妊娠マウスを用いて、-/YのR群とC群、+/YのR群とC群の4パターンを比較検討を継続し、2023年度前半で必要サンプル数をそろえる方針である。 2023年度後半には、TDS発症の主因が葉酸であるか否かの検討を行う。具体的には以下2つの実験である。1)野生型妊娠マウスにおいて、葉酸制限群とコントロール群の比較を行う。2)野生型妊娠マウスにおいて、50%カロリー制限下に葉酸を投与する。
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Report
(2 results)
Research Products
(1 results)
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[Journal Article] Intrauterine Hyponutrition Reduces Fetal Testosterone Production and Postnatal Sperm Count in the Mouse2022
Author(s)
Yasuko Fujisawa*, Hiroyuki Ono*, Alu Konno, Ikuko Yao, Hiroaki Itoh, Takashi Baba, Kenichirou Morohashi, Yuko Katoh-Fukui, Mami Miyado, Maki Fukami, Tsutomu Ogata
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Journal Title
Journal of the Endocrine Society
Volume: 6
Pages: 1-11
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Peer Reviewed