| Project/Area Number |
21K15895
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Nagoya University (2022)
Institute for Developmental Research Aichi Developmental Disability Center (2021) |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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| Keywords | 知的障害 / 神経発達 / 子宮内胎児脳電気穿孔法 / Gタンパク質 / Rhoファミリー / Rac3 / PAK1 / アクチン細胞骨格 / 大脳皮質構築 / 発達障害 / 細胞骨格 / アクチン / 神経細胞移動 / 子宮内胎仔脳遺伝子導入 / シグナル伝達 / G蛋白質 / Rac / Rho GTPase |
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| Outline of Research at the Start |
知的障害の責任遺伝子として報告されたRac3は、脳構造形成・発達に重要な役割を果たすことが確実視される。しかしながら、神経発達過程におけるRac3の役割は未だ不明で、それ故にRac3変異の病態発症メカニズムも未解明である。そこで本研究では、Rac3の大脳皮質・海馬形成における生理機能と遺伝子変異の分子病態機構の解明することで、発達障害の新規治療法の提案・開発を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
RAC3 variants are associated with neurodevelopmental disorders (NDD) and brain anomalies. To elucidate the pathophysiological mechanisms of RAC3-related NDD, we examined the effects of pathogenic variants on the development of mouse cerebral cortex. In vitro analysis revealed that all tested RAC3 variants were active, with varying affinities for downstream effectors. We then focused on the 4 variants affecting the Switch II region, common to other Rho family GTPases. Each RAC3 variant expressed using in utero electroporation caused defects in cortical neuron morphology and migration. Dominant negative PAK1 rescued the defects, suggesting that impaired RAC3→PAK1 signaling is a pathophysiological mechanism underlying RAC3-related NDD. Our results indicate that the RAC3 variants result in morphological and functional defects in cortical neurons during brain development, eventually leading to the clinical features of the NDD.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
1)RAC3異常症が、大脳皮質形成時の神経細胞移動障害を背景とする病態であること、2)病因シグナルの一つとしてRAC3→PAK1を特定したこと、3)PAK1抑制は、RAC3変異体による異常表現型を回復できる可能性を示したこと、が本研究の成果である。すなわちRAC3関連神経疾患において、PAK1は創薬ターゲットであり、PAK1阻害剤は創薬シーズになる可能性を示すことができた。本研究成果はRAC3異常による知的障害発症機序を正確に理解する上で重要な知見であると共に、創薬シーズを発見できたことは大きな臨床的意義がある。
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