Evaluation of the efficacy of LAT1 inhibitor to tumor stroma and immunity in an allogenic mouse model of colon cancer having abundant stroma.
| Project/Area Number |
21K15925
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
瀧川 英彦 広島大学, 病院(医), 助教 (10883027)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
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| Keywords | 大腸癌 / LAT1 / 間質 / 同系免疫応答モデル / 同所移植モデル / JPH203 / RNAシークエンス / アミノ酸トランスポーター / 同系免疫モデル / 腫瘍間質 |
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| Outline of Research at the Start |
アミノ酸トランスポーターLarge neutral amino acid transporter (LAT) familyのうち、LAT1は 腫瘍特異的に発現することから、癌化学療法における標的分子として注目されている。LAT1は、癌細胞のみならず、腫瘍間質や腫瘍免疫などの腫瘍微小環境へ影響することが報告されてきており、本研究では、同系免疫応答をする間質豊富な大腸癌マウスモデルを用いて新規LAT1特異的阻害剤JPH203による治療実験を行い、腫瘍微小環境に着目した免疫組織学的解析、網羅的解析を併用し、抗腫瘍効果の機序を解析する。さらに、解析結果に基づき、シナジー効果を有する併用薬の探索も行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
当初研究目的として挙げた以下の5点についての研究実績
【①ヒト大腸癌組織におけるL-type amino acid transporter 1（LAT1）発現状況と腫瘍微小環境との関連性】154例のヒト大腸癌切除標本に対して、LAT1の免疫染色を行い臨床病理学的な所見との関連について解析を行った。LAT1発現はヒト大腸癌の癌部において68.8%に陽性であり、腫瘍のStage、TNM分類のT因子、N因子と有意な相関関係を認めた。
【②癌細胞株でのLAT1発現量依存性のJPH203の増殖抑制効果】10種類の大腸癌細胞株でのLAT1発現量と、LAT1特異的阻害剤JPH203の細胞増殖阻害能との関連性を評価。
【③同系免疫応答・間質豊富大腸癌マウスモデルでのLAT1阻害剤JPH203の治療効果】Balb/cマウス由来の大腸癌細胞株CT26を、同マウス由来の間葉系幹細胞と混和し、同マウスの回盲部へ同所共移植し、同系免疫応答・間質豊富大腸癌同所移植モデルを作成し、JPH203による治療実験を行い、腫瘍重量，転移，免疫組織学的分析を行った。
【④抗腫瘍効果の網羅的解析の準備】③で作成したマウスモデルで治療による遺伝子発現プロファイルの変化を網羅的解析により評価。JPH203が腫瘍増殖pathwayのみらなず，腫瘍間質活性を抑制するという興味深い知見を得た。【⑤Validation study】網羅的解析で得られた腫瘍間質への作用に着目し，臨床検体でのLAT1発現量と腫瘍間質量の相関性を確認し，in vitro，in vivoの実験においても，腫瘍間質に関連する因子がJPH203投与により抑制されていることを確認し，validationが得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究実績の概要欄に示した通り、大腸癌臨床検体でのLAT1発現状況の免疫染色による評価と解析は終えている。
また、複数の大腸癌細胞株でのLAT1発現量に関するPCRでの検討、LAT1阻害剤JPH203による細胞増殖抑制効果に関する検討も行った上で、癌細胞株を選定し、マ
ウスを使用したJPH203単独投与による治療実験も終了し有効性が確認されている。
マウス腫瘍から抽出したRNAを用いたRNAシークエンスによる解析を完了し，臨床検体，in vitro，in vivoでのvalidationも終えており，学会発表，および責任著者として論文報告を行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、RNAシークエンスで得られたLAT1阻害剤（JPH203）が有する腫瘍間質への作用に着目して，既存の化学療法薬の中で，JPH203の併用が有効となりうる薬剤の探索を行う。例えば，細胞障害性抗癌剤や血管新生阻害薬との併用により，腫瘍間質を抑制するJPH203がシナジー効果を得る可能性などを考えており，そのあたりを本検討で用いてきた同系免疫応答間質豊富大腸癌マウスモデルを用いて検証していく予定である。
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Report
(2 results)
Research Products
(3 results)
