E3複合体による肝細胞癌幹細胞の制御と治療応用

• Project/Area Number: 21K15937
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center
• Principal Investigator: 福士 大介 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん幹細胞研究部, 共同研究員 (70816446)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2021: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 肝細胞癌 / 肝細胞がん

Outline of Research at the Start

進行した肝細胞癌は、現在においても根治は困難であり、新たな治療手段が望まれている。私たちは、癌細胞の「免疫不全マウスにおける造腫瘍能」を指標に癌幹細胞をスクリーニングした結果、BEX2が肝細胞癌の静止期癌幹細胞の維持に重要であることを見いだした。本課題では、E3複合体による癌幹細胞形質制御の可能性を明らかにし、肝細胞癌のあらたな治療標的を同定する。

Outline of Annual Research Achievements

近年、癌組織の中に「癌幹細胞」の存在が報告されている。癌幹細胞は静止期（G0期）に存在するため、抗癌剤や放射線照射に対して強い耐性を持ち、治療抵抗性の主因を担っている。従って、静止期に存在する癌幹細胞を通常の細胞周期に誘導できれば、効果的な癌治療に結びつく。血液癌においてはFbw7分子が静止期の維持に重要であることが示されている。しかし、固形癌における癌幹細胞の静止期の維持に関しては、多くの点が未解明のままである。
私たちは、癌細胞の「免疫不全マウスにおける造腫瘍能」を指標に癌幹細胞をスクリーニングした結果、BEX2が肝細胞癌の静止期癌幹細胞の維持に重要であることを見いだした。In vitro解析の結果、BEX2高発現癌細胞はミトコンドリアタンパクと共同して酸化的リン酸化を抑制し、細胞を低エネルギー状態に遷移させ、冬眠期に誘導することで、抗癌剤耐性能を獲得していた。BEX2発現が低下すれば治療感受性となることがわかったが、申請者はこのBEX2分解にはE3複合体が重要であることをみいだした。
これらの知見から、申請者はE3複合体を修飾することでBEX2の発現を制御できれば、癌幹細胞の状態をコントロールできると考えた。本課題では、E3複合体による癌幹細胞形質制御の可能性を明らかにし、肝細胞癌のあらたな治療標的を同定する。
本年度は昨年度に引き続き、肝臓癌マウスモデルの樹立をすすめた。また、細胞株を用いた検討を進めた。BEX2と会合する分子の網羅的解析を行った。また、肝細胞癌臨床検体を用いて、BEX2の発現強度・局在の検討を行った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

計画書の内容の従って実施している。

Strategy for Future Research Activity

実験の信頼性を高めるために追加実験を行う。