Project/Area Number |
21K15946
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Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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Research Institution | Nagoya University |
Principal Investigator |
今井 則博 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (40877081)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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Keywords | アルコール性肝障害 / UBXD8 / アルコール性肝硬変 / 遺伝子多型 |
Outline of Research at the Start |
飲酒は生活を彩る日常的行為であるが、アルコールの過剰摂取による肝障害は生命予後にかかわる重要な医学的問題である。アルコール性肝障害の発症・進展には遺伝的要因・性差等の個人差が大きいことが知られている。近年のゲノムワイド関連解析(GWAS)において、アルコール性肝硬変の発症に関連する新たな遺伝的素因としてubiquitin regulatoryX domain-containing protein 8(UBXD8)の遺伝子多型が報告された。本研究の目的はアルコール性肝障害・肝硬変の発症におけるUBXD8の機能解明を通じて、アルコール性肝障害における新たな疾患メカニズムを明らかにすることである。
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Outline of Annual Research Achievements |
UBXD8は細胞内の長鎖不飽和脂肪酸のセンサーであり、不飽和脂肪酸の存在下でadipose triglyceride lipase (ATGL)と結合し、脂肪滴におけるtriglyceride(TG)の加水分解を抑制する。またUBXD8はsterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP-1)の活性化を介してdiacylglycerolからのTG合成を調整している事が知られている。これらの知見はUBXD8が全身の脂質代謝を通じて、アルコール性肝障害・肝硬変の病態形成において重要な役割を果たしていることを示唆している。 研究協力者の施設よりloxP配列でexon1を挟んだUBXD8 flox/floxマウスを名古屋大学医学部へ移転した。UBXD8 flox/floxマウスをアルブミンプロモーターでCreを誘導するマウスと交配することで肝細胞特異的UBXD8 ノックアウトマウスを作出し、新たにVillin-Creマウスと交配することで腸管上皮細胞特異的UBXD8ノックアウトマウスを作出した。 肝細胞特異的UBXD8ノックアウトマウス、腸管上皮細胞特異的UBXD8ノックアウトマウス、およびそれぞれのlittermateコントロール (flox/flox) マウスを用いて、5%エタノール含有液体飼料(Lieber-DeCarli liquid diet)飼育を行い、急性肝障害を惹起するためエタノール飼料10日間飼育後に多量アルコール摂取(ビンジアルコール)を負荷しそのフェノタイプを解析中である。先行研究において肝細胞特異的UBXD8ノックアウトマウスの表現型には雌雄差があることが明らかとなっているため、雌雄両性を用いてそれぞれ比較検討を行っている。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画は概ね順調に推移している。LoxP-Creシステムを用いて新たにVillin-Creマウスと交配し作出する腸管上皮細胞特異的UBXD8ノックアウトマウスを作出し、肝細胞特異的UBXD8ノックアウトマウス、およびそれぞれのlittermateコントロール (flox/flox) マウスと共に5%エタノール含有液体飼料(Lieber-DeCarli liquid diet)を用いた研究を行っている。
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Strategy for Future Research Activity |
肝細胞・腸管上皮細胞特異的なUBXD8ノックアウトマウスを5%エタノール含有液体飼料を用いたアルコール性肝障害モデルとして比較検討することにより、臓器特異的なUBXD8のアルコール性肝障害の病態における役割を明らかとする。
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