| Project/Area Number |
21K15960
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Tokai University |
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Principal Investigator |
大和田 賢 東海大学, 医学部, 講師 (40756409)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | アスピリン / 活性酸素種 / 大腸癌 / 低酸素 / 発がん予防 / 進展予防 / 大腸がん |
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| Outline of Research at the Start |
解熱鎮痛剤として広く用いられるアスピリンは、有望な大腸がん予防薬となることが期待されているものの、負の側面として発がん要因である活性酸素種を増加させる。従って、活性酸素種の増加を抑制できれば、アスピリンの大腸がん予防効果を最大化できると考えられる。本研究では、アスピリンにより副次的に産生される活性酸素種を抑制することにより、アスピリンの大腸がん予防効果を最大化することを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までに,大腸がん細胞株を用いてアスピリンは低酸素環境選択的な細胞死を惹起すること、細胞毒性のエフェクター分子として活性酸素種が寄与することを明らかにしている。2023年度は、臓器横断的なアスピリンの効果を検証した。肝臓がん細胞株HepG2およびHLEを中心に解析を加えた。これまで同様に、低酸素環境は低酸素模倣剤である塩化コバルトを用いた。
肝臓がん細胞株に、低酸素環境下でアスピリンを処理すると、細胞内活性酸素種の蓄積と共に低酸素環境選択的な細胞毒性が惹起された。この時、抗酸化剤であるN-アセチル-L-システインを処理すると、アスピリンによる低酸素環境選択的な細胞毒性は顕著に減弱した。
次に、低酸素環境選択的なアスピリンによる細胞毒性に、どのような細胞死の形態が関与しているのか検討を行った。フェロトーシスの阻害剤であるフェロスタチン-1、ネクロトーシスの阻害剤であるネクロスタチンー１及びアポトーシスの阻害剤であるZ-VAD-FMKを用いた。アスピリンによる低酸素環境選択的な細胞毒性は、Z-VAD-FMK処理により顕著に減弱したことから、アポトーシスの関与が強く示唆された。
これらのことより、肝臓がん細胞株でもアスピリンは低酸素環境選択的に細胞内活性酸素種を増加させることによりアポトーシスを誘導し、細胞死を惹起することを明らかにした。現在、すい臓がん細胞株や乳がん細胞株での予備的検討を始めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
今年度までに、低酸素環境選択的なアスピリンの細胞毒性を大腸がん細胞株から肝臓がん細胞株まで適応を広げることが出来た。一方で、当初計画していた、細胞の生存シグナルや細胞周期から、メカニズムに迫る解析が遅れているため、進捗はやや遅れていると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
2023年度に引き続き、低酸素環境選択的なアスピリンによる細胞毒性の臓器横断的な検討を加える。2023年度に実施できなかった細胞のシグナル伝達経路から、メカニズムの解析を行う。具体的には、生存シグナルはMAPK経路やPI3K/AKT経路、細胞周期はp21やp27経路の関与を検討する。種々のシグナル伝達経路と活性酸素種の関係を明らかにし、論文投稿を行う。
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