加齢による肝線維化進展促進に関わる新たな因子の同定とその分子学的メカニズム
| Project/Area Number |
21K15983
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
西村 典久 奈良県立医科大学, 医学部, 学内講師 (40790324)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | CHI3L1 / 肝星細胞 / 肝線維化 / 加齢性変化 / 肝細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
高齢は慢性肝疾患患者において肝線維化進展の大きな増悪因子であるが、加齢による肝線維化進展に関与する因子は未だ未解明である。我々はヒト肝組織から抽出したマイクロアレイ解析によりCHI3L1が加齢と共に増加する因子であることを突き止めており、CHI3L1が加齢による肝線維化進展に関連因子であると考えた。本研究では、肝線維化におけるCHI3L1の作用を解析し、その分子学的機序を解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
CHI3L1の肝線維化に対する分子学的機序を解明する目的で、肝線維化の中心的役割を果たす肝星細胞に対する直接的作用の検討を行った。Primaryのヒト肝星細胞（HHSteC）および肝星細胞株であるLX-2を用い、組換え体CHI3L1蛋白を培養液に添加して培養し、細胞増殖や肝線維化マーカーの変化を解析した。CHI3L1を添加して培養を行うと、対照群と比較して有意に肝星細胞の細胞増殖が促進されていた。Ki67染色を行ったところ、CHI3L1刺激群ではKi67陽性細胞数が有意に上昇しており、細胞増殖の促進が裏付けられた。次にRT-PCRなどを用いて肝星細胞の活性化マーカーであるαSMA、COL1A1、TGF-B1などの発現を見てみると、CHI3L1は有意にαSMAやCOL1A1の発現を上昇させた。次に、肝星細胞におけるCHI3L1のreceptorについて検索を行うこととした。その結果、マクロファージなどの細胞において発現が認められるIL-13 receptor α2 (IL-13Ra2)が肝星細胞に発現しており、このreceptorは肝星細胞の活性化に伴って、細胞表面に発現してくることが確認された。IL-13Ra2を介したsignalingはこれまでの報告で肝星細胞の活性化を促進し、肝線維化進展に関与していることが報告されており、肝星細胞におけるCHI3L1の直接的作用はこの系を介した作用であることが示唆された。さらに、肝内におけるCHI3L1産生のトリガーとなる因子に関して、検討を行った。その結果、肝細胞にはIL-6、肝星細胞にはTNF-αが作用して各細胞からのCHI3L1産生を促進させることが確認された。以上より、CHI3L1は年齢によりその発現が上昇し、炎症性サイトカインであるIL-6やTNF-αに応答して肝線維化を促進させる因子であることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
必要な実験結果はおおむね得られたため、論文作成を進めている。臨床業務との兼ね合いでやや作成が遅れているが、継続中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
臨床業務とのバランスを調整し、論文作成を引き続き進める予定としている。
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Report
(3 results)
Research Products
(1 results)
