| Project/Area Number |
21K16018
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
松倉 満 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (70625566)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 下肢閉塞性動脈硬化症 / Akt / ASO / Akt pathway |
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| Outline of Research at the Start |
閉塞性動脈硬化症(ASO)は下肢を中心とした動脈硬化症による慢性動脈閉塞が本態だが、疾患発症メカニズムに関して未だ明らかでない。AKTシグナル伝達経路は、主にアポトーシスの阻害剤として、多くの細胞生存経路において重要な調節的役割を果たし、血管新生および代謝において調節的役割を担うことが多数報告されている。本研究ではASO患者の血清サンプル及びプラーク検体を収集、Aktシグナル活性を中心とした関連領域の精査を行い、特定された疾患関連因子の機能を細胞実験で検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ASO患者サンプル 3000症例 vs 健常者サンプル 30000名を使用し720万SNPを対象にGWAS及びImputation analysisを施行したが、明らかな責任遺伝子の同定には至らなかった。解析結果からASOにはオッズ比の低い多数の遺伝領域が疾患発症に関与していることが予想され、GWASでの明確な責任遺伝子の同定は困難と判断した。2015年より全Exom解析を施行し公共及びin-house databaseを使用して疾患関連の可能性が高い遺伝領域を検出した。Pathway解析では有意な結果が得られなかったため、IPAを使用してタンパク質-タンパク質関連解析を施行した結果、AKt及びTP53を中心としたPPI networkを検出した。Akt活性が血管内皮細胞の老化と動脈硬化進展に関与していることは報告されており、PI3K/Akt signal活性の上昇と活性型AKtによるp53の誘導は動脈硬化が重度に進行したASOの病態と合致していると考えた。Akt関連遺伝子を対象とした遺伝子発現解析、特にシグナル活性の検証を目標として研究を立案しており、東京大学医学部附属病院にて加療中の閉塞性動脈硬化症患者50例を目標に血清サンプル及び血管内プラークを収集して、Aktシグナル活性を中心とした関連領域の精査を行うと共に、培養したヒト大動脈血管内皮細胞を使用して上記で同定された因子の機能評価を行う準備を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
血清サンプル収集と血管内プラーク収集が遅れており、解析に必要な数に達していない状況である
。上記のため細胞実験に関しても着手できていない状態である。
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| Strategy for Future Research Activity |
臨床応用の観点から当初予定していた研究計画を変更して、ナノミセルを使用した動物実験と新規人工血管開発の研究を共同で進めている。血清サンプル収集に関しては他機関に協力を依頼することを、検討している。
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