| Project/Area Number |
21K16073
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
鎌田 塁 北海道大学, 医学研究院, 特任助教 (60836104)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | SGLT2 / 不整脈 / SGLT阻害薬 / 心不全 / 心室性不整脈 |
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| Outline of Research at the Start |
SGLT2（Sodium-glucose Cotransporter 2) 阻害薬は心臓血管死亡リスクを低下させるため、心不全治療薬としての期待が高まっている。不整脈抑制効果の機序については十分に検討されていない。SGLT2阻害薬による心筋細胞への直接効果として、ナトリウム/水素交換輸送体の阻害による細胞内カルシウム負荷の減少の関与が示唆されている。本研究では、虚血不全心マウスにSGLT2阻害薬を急性投与し、「心筋への直接効果として、不全心の単離心筋細胞の拡張期カルシウムリークを抑制し、後脱分極を減少させることで不整脈性抑制効果を示す」ことを検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
SGLT2(Sodium-glucose Cotransporter 2)阻害薬は心臓血管死亡のリスクを低下させる。しかしながら不整脈の抑制効果については、背景にある機序は明らかではない。本研究では、SLGT2阻害薬の催不整脈性抑制の効果について、糖尿病モデルラット、マウスにおける心房性・心室性不整脈について検討した。糖尿病モデルラットにおいては、SGLT2阻害薬の定期投与によって有意に心房性不整脈を抑制した。糖尿病モデルラット群では、心房筋の線維化が有意に多く発現していた。その機序として、ミトコンドリア呼吸に着目した。糖尿病モデルラットにおいては、ミトコンドリア由来の活性酸素種(ROS：reactive oxygen species)の増加が確認された。一方SGLT2阻害薬の投与群においてはミトコンドリア由来のROSが有意に低下していことが確認された。糖尿病モデルラットにおける心房性不整脈の増加にはミトコンドリア由来のROSの増加が心房筋線維化に寄与し、SGLT2でそれらが抑制されることを見出いした。
また、糖尿病患者においては健常者に比べ有意に突然死が多いことに着目した。糖尿病モデルマウスにおいては、左室収縮機能不全のない拡張能が低下しているマウスを作成。同モデルでは、βアドレナリン受容体刺激による心室性不整脈の誘発性が増加していたが、SGLT2阻害薬の投与にて心室性不整脈の誘発率が有意に低下していることを見出した。その機序として、細胞内カルシウム動態に着目した。心筋単離細胞を用いて細胞内カルシウム動態を観察したところ、SGLT2阻害薬がカルシウムスパークを抑制することを見出した。一方で、その分子生物学的機序については、十分な解明に至っておらず今後の研究課題である。
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