動脈硬化マウスを用いたCOPDモデルの作成とCOPDの新規治療戦略の確立に向けて

• Project/Area Number: 21K16114
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 安井 秀樹 浜松医科大学, 医学部附属病院, 特任講師 (60804937)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: COPD / 肺気腫 / 動脈硬化モデルマウス / 線溶 / 動脈硬化

Outline of Research at the Start

COPDにおいて動脈硬化は重要な併存症であり，動脈硬化がCOPDの病態に及ぼす詳細なメカニズムの解明，治療戦略の確立は急務を要する．近年ゲノム編集技術の進歩に伴いヒトの脂質異常症を再現した動脈硬化モデルマウス (LDLr-/-/Apobec1-/-マウス) が開発され，同マウスを用いてCOPDモデルを作成した際に，肺気腫等のCOPDの病態形成を促進するのか，動脈硬化とCOPDの両者をつなぐさらなる病態解明に挑む．さらには，新規治療戦略の確立のため動脈硬化のみならず，肺や気道の線維化に強く関与するPAI-1の遺伝子SERPINE1を追加でノックアウトした際に肺気腫ならびに動脈硬化性病変の形成が抑制できるか検証する．

Outline of Annual Research Achievements

慢性閉塞性肺疾患（COPD）において動脈硬化性疾患は重要な併存症であり、動脈硬化がCOPDの病態に及ぼす詳細なメカニズムの解明及び治療戦略の確立は急務を要するものである。メカニズムの解明のために、今年度は昨年度確立したCOPD動物モデルをもとに研究を進めたが、実験を進めていく中でタバコ煙抽出液（CSE）を用いたCOPDモデルマウスの作成方法の見直しが必要となった。CSEの種類、投与経路、ならびに投与スケジュールを複数の方法で検討した。実験に用いるCSEは、CSE研究で実績のある北海道大学細胞薬理学教室と契約し、提供いただくことでより安定した結果が得られるようになった。また、モデル作成時にCSEの投与回数を当初のモデルより増やすことで、肺組織や肺機能においてより確実なCOPDモデルマウスの作成が可能となった。現在同COPDモデルマウスを用いて、血液中の凝固・線溶因子の測定、肺組織における凝固・線溶因子の発現、大動脈の動脈硬化の程度を評価している。実験の次のステップとして、CRISPR-Cas9によるゲノム編集技術を用いたヒトの脂質異常症の特徴を再現した動脈硬化モデルマウス (LDLr-/-/Apobec1-/-マウス) を共同研究者より提供いただき、本実験で使用できるよう準備を進めているところである。同動脈硬化マウスを用いて、CSEによる肺気腫モデルを作成した際に、野生型マウスと比較し、動脈硬化マウスにおいて肺組織における肺気腫形成が促進されるか、凝固線溶系の発現が亢進するかどうか確認していく予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

COPDモデルマウスの作成方法を見直す必要があり、タバコ煙抽出液（CSE）の種類、投与経路、ならびに投与回数を検討した。その結果、COPDモデル作成方法を含めた実験手技については、ほぼ確立することができた。一方で、動脈硬化モデルマウスでの検討などについては遅れている状況である。

Strategy for Future Research Activity

野生型マウスにおいてCOPDモデルが安定して作成することができるようになってきたため、今後は動脈硬化マウスを用いて、肺気腫モデルを作成した際に、野生型マウスと比較し、動脈硬化マウスにおいて肺気腫形成が促進されるか検討していく予定である。動脈硬化マウスを含めた遺伝子改変マウスの安定した供与が研究の推進に重要と考えられ、共同研究者との連携を緊密にしていく必要がある。

Research Products

• [Journal Article] Association of the Geriatric Nutritional Risk Index with the survival of patients with non-small-cell lung cancer after platinum-based chemotherapy (2021)
  • Author(s): Masato Karayama, Yusuke Inoue, Hideki Yasui, Hironao Hozumi, Yuzo Suzuki, Kazuki Furuhashi, Tomoyuki Fujisawa, Noriyuki Enomoto, Yutaro Nakamura, Naoki Inui, Takafumi Suda
  • Journal Title: BMC Pulm Med . Volume: 21(1) Issue: 1 Pages: 409-409
  • DOI: 10.1186/s12890-021-01782-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prophylactic granulocyte-colony stimulating factor in patients with lung neuroendocrine carcinoma receiving platinum agents plus etoposide. (2021)
  • Author(s): Watanabe H, Karayama M, Yasui H, Inoue Y, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • Journal Title: Cancer Treat Res Commun. Volume: 29 Pages: 100493-100493
  • DOI: 10.1016/j.ctarc.2021.100493
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] MET Amplification and Efficacy of Nivolumab in Patients With NSCLC. (2021)
  • Author(s): Yoshimura K, Inoue Y, Inui N, Karayama M, Yasui H, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Sugimura H, Suda T.
  • Journal Title: JTO Clin Res Rep. Volume: 2(11) Issue: 11 Pages: 100239-100239
  • DOI: 10.1016/j.jtocrr.2021.100239
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Radiological pleuroparenchymal fibroelastosis-like lesion in idiopathic interstitial pneumonias. (2021)
  • Author(s): Fujisawa T, Horiike Y, Egashira R, Sumikawa H, Iwasawa T, Matsushita S, Sugiura H, Kataoka K, Hashisako M, Yasui H, Hozumi H, Karayama M, Suzuki Y, Furuhashi K, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • Journal Title: Respir Res. Volume: 22(1) Issue: 1 Pages: 290-290
  • DOI: 10.1186/s12931-021-01892-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparative assessment of NOIR-SS and ddPCR for ctDNA detection of EGFR L858R mutations in advanced L858R-positive lung adenocarcinomas. (2021)
  • Author(s): Akahori D, Inoue Y, Inui N, Karayama M, Yasui H, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Suda T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 11(1) Issue: 1 Pages: 14999-14999
  • DOI: 10.1038/s41598-021-94592-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Serum S100A8 and S100A9 as prognostic biomarkers in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. (2021)
  • Author(s): Tanaka K, Enomoto N, Hozumi H, Isayama T, Naoi H, Aono Y, Katsumata M, Yasui H, Karayama M, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Inui N, Nakamura Y, Suda T.
  • Journal Title: Respir Investig. Volume: 59(6) Issue: 6 Pages: 827-836
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2021.05.008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic and Clinical Value of Cluster Analysis in Idiopathic Pleuroparenchymal Fibroelastosis Phenotypes (2021)
  • Author(s): Nakamura Yutaro、Mori Kazutaka、Enomoto Yasunori、Kono Masato、Sumikawa Hiromitsu、Johkoh Takeshi、Colby Thomas V.、et al.
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 10 Issue: 7 Pages: 1498-1498
  • DOI: 10.3390/jcm10071498
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Impact of bronchoalveolar lavage lymphocytosis on the effects of anti-inflammatory therapy in idiopathic non-specific interstitial pneumonia, idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis, and unclassifiable idiopathic interstitial pneumonia (2021)
  • Author(s): Yamagata Akira、Arita Machiko、Tachibana Hiromasa、Tokioka Fumiaki、Sugimoto Chikatoshi、Sumikawa Hiromitsu、Tanaka Tomonori、Yasui Hideki、Fujisawa Tomoyuki、Nakamura Yutaro、Suda Takafumi、Ishida Tadashi
  • Journal Title: Respiratory Research Volume: 22 Issue: 1 Pages: 115-115
  • DOI: 10.1186/s12931-021-01726-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Simple method for detecting idiopathic interstitial pneumonias by measuring vertical lung length on chest X-ray. (2021)
  • Author(s): Karayama M, Aoshima Y, Yasui H, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 11(1) Issue: 1 Pages: 7669-7669
  • DOI: 10.1038/s41598-021-87452-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Conventional type 2 lung dendritic cells are potent inducers of follicular helper T cells in the asthmatic lung (2021)
  • Author(s): Sakurai S, Furuhashi K, Horiguchi R, Nihashi F, Yasui H, Karayama M, Suzuki Y, Hozumi H, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Inui N, Suda T,
  • Journal Title: Allergology International Volume: - Issue: 3 Pages: 351-359
  • DOI: 10.1016/j.alit.2021.01.008
  • NAID: 130008064053
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cluster analysis-based clinical phenotypes of idiopathic interstitial pneumonias: associations with acute exacerbation and overall survival (2021)
  • Author(s): Aoshima Y, Karayama M, Horiike Y, Mori K, Yasui H, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • Journal Title: BMC Pulm Med. Volume: 21(1) Issue: 1 Pages: 63-63
  • DOI: 10.1186/s12890-021-01428-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical Significance of Interstitial Lung Disease and Its Acute Exacerbation in Microscopic Polyangiitis (2021)
  • Author(s): Hozumi H, Kono M, Hasegawa H, Yasui H, Suzuki Y, Karayama M, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Inui N, Nakamura Y, Yokomura K, Nakamura H, Suda T.
  • Journal Title: Chest . Volume: S0012-3692(21) Issue: 6 Pages: 00259-2
  • DOI: 10.1016/j.chest.2021.01.083
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Predictors for bronchoalveolar lavage recovery failure in diffuse parenchymal lung disease (2021)
  • Author(s): Koda K, Hozumi H, Yasui H, Suzuki Y, Karayama M, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Inui N, Nakamura Y, Suda T.
  • Journal Title: Sci Rep . Volume: 11(1) Issue: 1 Pages: 1682-1682
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81313-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pneumothorax in Patients with Idiopathic Pleuroparenchymal Fibroelastosis: Incidence, Clinical Features, and Risk Factors (2021)
  • Author(s): Kono Masato、Nakamura Yutaro、Enomoto Yasunori、Yasui Hideki、Hozumi Hironao、Karayama Masato、Suzuki Yuzo、Furuhashi Kazuki、Miki Yoshihiro、Hashimoto Dai、Fujisawa Tomoyuki、Enomoto Noriyuki、Inui Naoki、Suda Takafumi
  • Journal Title: Respiration Volume: 100 Issue: 1 Pages: 19-26
  • DOI: 10.1159/000511965
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prednisolone and tacrolimus versus prednisolone and cyclosporin A to treat polymyositis/dermatomyositis‐associated ILD : A randomized, open‐label trial (2020)
  • Author(s): Fujisawa Tomoyuki、Hozumi Hironao、Kamiya Yosuke、Kaida Yusuke、Akamatsu Taisuke、Kusagaya Hideki、Satake Yasuomi、Mori Kazutak、Suzuki Yuzo、Karayama Masato、Furuhashi Kazuki、Enomoto Noriyuki、Nakamura Yutaro、Inui Naoki、Suda Takafumi
  • Journal Title: Respirology Volume: 26 Issue: 4 Pages: 370-377
  • DOI: 10.1111/resp.13978
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Erlotinib and bevacizumab in elderly patients ?75?years old with non-small cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations (2020)
  • Author(s): Aoshima Yoichiro、Karayama Masato、Inui Naoki、Yasui Hideki、Hozumi Hironao、Suzuki Yuzo、Furuhashi Kazuki、Fujisawa Tomoyuki、Enomoto Noriyuki、Nakamura Yutaro、Mikamo Masashi、Matsuura Shun、Kusagaya Hideki、Kaida Yusuke、Uto Tomohiro、Hashimoto Dai、Matsui Takashi、Asada Kazuhiro、Suda Takafumi
  • Journal Title: Investigational New Drugs Volume: 39 Issue: 1 Pages: 210-216
  • DOI: 10.1007/s10637-020-00988-1
  • NAID: 120007143503
  • Peer Reviewed / Open Access