Association between oxidative stress and Type2 inflammation in asthma

• Project/Area Number: 21K16117
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 長崎 忠雄 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (40747862)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2023: ¥130,000 (Direct Cost: ¥100,000、Indirect Cost: ¥30,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2021: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
• Keywords: 喘息 / ヒト気道上皮細胞 / 酸化ストレス / 2型炎症

Outline of Research at the Start

喘息病態の悪化に酸化ストレスが関連していることが知られているが、その正確な機序は不明である。今回、酸化ストレスと喘息の主な病態である気道炎症との関連を明らかにするため、以下の項目に着目する。
①Th2サイトカインや好酸球性炎症は酸化ストレスを増悪させるか、②Th17サイトカインや好中球性炎症は酸化ストレスを増悪させるか、③2型炎症や非2型炎症を軽減することで酸化ストレスが軽減するか、④酸化ストレスは2型炎症や非2型炎症を増強させるか、⑤酸化ストレスを軽減することで2型炎症や非2型炎症は軽減するか

Outline of Annual Research Achievements

まず、喘息患者では細胞内のグルタチオン濃度が低下していて、喘息気道上皮細胞は酸化状態にシフトしていることを示した。
次に、その機序として、15LO1-PEBP1系に対する反応としてグルタチオンが消費されることを示した。
さらに、グルタチオンと2型炎症の関連を検討した。RNA-seqのデータを用いて細胞内グルタチオン濃度と2型炎症マーカー（POSTN、CLCA1、ALOX15、MUC5AC、CCL26、NOS2）の関連を示した。SLC7A11を阻害してグルタチオン濃度を減少させると、iNOS、ペリオスチン、エオタキシン3/CCL26、MUC5ACタンパクが増加することを見出した。そして、グルタチオン投与でMUC5AC mRNA発現が低下し、エオタキシン3/CCL26およびiNOSタンパクが低下することを示した。
以上より、グルタチオン低下が2型炎症を増強し、喘息重症度を悪化させることを示した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

論文発表を行った

Strategy for Future Research Activity

酸化ストレスが生じやすい睡眠時呼吸状態と2型炎症の関連を検討する

Research Products

• [Journal Article] 15LO1 dictates glutathione redox changes in asthmatic airway epithelium to worsen type 2 inflammation (2022)
  • Author(s): Nagasaki T, Schuyler AJ, Zhao J, Samovich SN, Yamada K, Deng Y, Ginebaugh SP, Christenson SA, Woodruff PG, Fahy JV, Trudeau JB, Stoyanovsky D, Ray A, Tyurina YY, Kagan VE, Wenzel SE.
  • Journal Title: J Clin Invest. Volume: 132 Issue: 1
  • DOI: 10.1172/jci151685
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Age-specific associations of early daycare, older siblings, severe airway infection, and preterm birth with subsequent atopic diseases (2022)
  • Author(s): Nagasaki T, Tabuchi T, Matsumoto H, Horimukai K.
  • Journal Title: Pediatr Allergy Immunol. Volume: 33 Issue: 4
  • DOI: 10.1111/pai.13771
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 成人喘息の新規発症に関わるリスク因子における性差 (2022)
  • Author(s): 長崎忠雄、西健太、松本久子、小熊毅、砂留広伸、村瀬公彦、松本健、田嶋範之、野村奈都子、古郷摩利子、寺田悟、田原康玄、松田文彦、佐藤晋、陳和夫、平井豊博
  • Organizer: 日本呼吸器学会