IL4I1-Trp代謝経路による悪性黒色腫に対する腫腫瘍免疫抑制の機序の解明

• Project/Area Number: 21K16225
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53050:Dermatology-related
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 福地 健祐 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (60897346)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: IL4I1 / トリプトファン代謝産物 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 悪性黒色腫 / 抗PD-1抗体 / 坑PD-1抗体 / IL-4I1 / トリプトファン代謝 / 腫瘍免疫

Outline of Research at the Start

免疫チェックポイント阻害薬は悪性腫瘍の治療において欠かすことのできない存在となっ
ている。しかしすべての症例に奏功する訳ではなく、更なる効果を期待して併用療法の開発
が進められている。近年、interleukin-4-induced-1（IL4I1）がtryptophan（Trp）代謝を通じて、免疫抑制性の作用を示すことが明らかになった。そこで我々は、進行期悪性黒色腫患者に対する免疫チェックポイント阻害薬の治療前後で、IL4I1-Trp代謝経路が治療効果に及ぼす影響を検討するに至った。

Outline of Annual Research Achievements

これまでに計41名の、免疫チェックポイント阻害薬治療予定の患者から同意を取得した。同意取得後、投与前、初回投与後、投与開始2ヶ月後の3回末梢血採血を行なった。回収した末梢血は遠心分離し、血漿、末梢血単核球に分離しそれぞれ保存した。
研究参加者のうち12名の血漿を用いてトリプトファン（Trp）とその代謝産物の濃度を、外部機関（島津製作所）に依頼し行った。島津製作所では、タンデム質量分析を備えた液体クロマトグラフィーを使用して血漿中Trpとその代謝産物を包括的に測定した。
測定したTrp代謝産物のうち、キヌレイン（Kyn）、キヌレイン酸（KynA）、3-インドール酪酸（3IAA）、インドール-3-酢酸（IBA）4つに注目した。キヌレインとキヌレイン酸はIndole-amine-2,3-dioxygenase、3-インドール酪酸とインドール-3-酢酸はinterleukin-4-induced-1という酵素による代謝を経た代謝産物であり、この2つの代謝酵素はトリプトファン代謝の2つの主要な代謝経路の根幹をなす。そして、この2つの代謝経路による代謝産物は、腫瘍免疫の抑制に関わるとされる。そのため、それぞれの代謝産物をトリプトファン濃度との比で表し、2つの代謝経路の活性化を表す指標とみなした。
Kyn/Trp、KynA/Trp、3IAA/TrpそしてIBA/Trpを治療効果有無によって2郡に割り付け、T検定を用いて統計解析を行った。投与前、初回投与後、投与開始2ヶ月後ではいずれも奏功郡と非奏功郡との間に有意差はなかった。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

得られたデータの解釈に難渋しているため

Strategy for Future Research Activity

今後は個々の症例に着目し、トリプトファン代謝産物の量と、腫瘍組織へのIL-4I1陽性細胞の浸潤、そして治療効果との関連を検証していく。