| Project/Area Number |
21K16237
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53050:Dermatology-related
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
吉田 憲司 東邦大学, 医学部, 助教 (80845355)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
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| Keywords | 水疱性類天疱瘡 / IL-31 / TSLP / 神経 / 掻痒 / IL-4 / 水疱症 / サイトカイン / ケモカイン / 末梢神経線維 |
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| Outline of Research at the Start |
水疱性類天疱瘡やその特殊型のDPP-4阻害薬関連類天疱瘡や非水疱型類天疱瘡、さらに、栄養障害型表皮水疱症では抗ヒスタミン薬抵抗性の掻痒を生じる。本研究では、掻痒を伴う水疱性皮膚疾患の病変部におけるサイトカイン、ケモカインの同定と末梢神経線維の三次元的分布や形態学的変化に着目し、掻痒発症の機序を解析する。掻痒をターゲットとした新しい治療を確立することで患者のQOL向上や病勢のコントロールにつながると考える。
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| Outline of Annual Research Achievements |
水疱性類天疱瘡(BP)の掻痒は、病変部に浸潤している好酸球から産生されるIL-31が原因と考えられている。その他に、マウスの実験ではBP病変部表皮ではTSLP産生が増加しType2炎症が誘導されることからTSLPやIL-4等も掻痒の原因と考えられる。本年度は、健常コントロールとBP患者血清中のIL-31、TSLP、IL-4濃度をELISAで測定し比較した。また、健常コントロールとBP患者の前腕または下肢の病変部における神経分布の密度を比較し、痒みスコア（NRS）と関連が見られるか検証した。さらに、BP患者間におけるNRSの違いが、神経分布密度と関連するのかを検証した。
・健常コントロール(N＝20)とBP患者(N＝36)の末梢血中のIL-31をELISAで測定し比較したが、両群間に差はみられなかった(p=0.1)。健常コントロール(N＝20)とBP患者(N＝27)の末梢血中のTSLP、IL-4をELISAで測定し比較したが、両群間に差はみられなかった(TSLP; p=0.19、IL-4; p=0.35)。
・健常前腕皮膚(N=1)とBP患者前腕皮膚(N=3)の神経分布をパラホルムアルデヒド固定した検体で神経をPGP9.5で染色した。掻痒が軽度（NRS1）の患者(N＝１)では表皮内・真皮内の神経線維数はコントロールと同程度であったが、掻痒が中等度(NRS5,6）の患者(N＝2)では、表皮内および真皮内共に神経線維数がコントロールより多くなった。
・健常下肢皮膚(N=2)とBP患者下肢皮膚(N=3)の神経分布をパラホルムアルデヒド固定した検体で神経をPGP9.5で染色した。掻痒が軽度（NRS1）の患者(N＝１)では表皮内・真皮内の神経線維数はコントロールと同程度であったが、掻痒が中等度(NRS5,8）の患者(N＝2)では、表皮内および真皮内共に神経線維数がコントロールより多くなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
年齢部位をマッチさせた健常者皮膚がまだ少ない状況。また、パラホルムアルデヒド固定をした皮膚を蛍光染色をする際、バックが高く出てしまうため、神経線維とIL-31受容体やTSLP受容体の共染色がはっきりしない。二次抗体の蛍光色素の波長を変更して再度検討中である。また、BP患者皮膚で多数観察される好酸球が二次抗体によって自家蛍光をしてしまうため、好酸球の産生するサイトカインを組織で検出する方法を再検討中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
・健常者とBP患者血清中のIL-31、TSLP、IL-4には差が見られなかったため、病変部でのIL-31、TSLP、IL-4の発現分布を中心に比較することとする。
・BP患者の掻痒と病変皮膚における神経線維数とは関連があったことから、病変部で発現するどのサイトカインがより掻痒NRSと関連しているのかを検証する。前腕、下肢以外の部位(体幹前面、背部等)でも同様に健常皮膚とBP患者皮膚で違いがみられるのかを、免疫染色で追加検討する。
・健常皮膚と病変部の末梢神経に発現しているIL-31受容体、TSLP受容体の発現の程度を比較し、掻痒の原因を探索する。
・ステロイド内服治療により掻痒が改善する過程で、BPの掻痒に寄与するファクターを検討する。3名程度のBP患者で、治療前および治療開始後の定期的なタイミングで、掻痒NRS、血中サイトカイン、初回生検部位の近傍の皮膚を採取し、神経分布やサイトカイン、末梢神経のサイトカイン受容体を比較する。
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