Clarifying the function of inflammatory cells with epigenomic abnormalities in angioimmunoblastic T-cell lymphoma

• Project/Area Number: 21K16239
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: FUJISAWA Manabu 筑波大学, 医学医療系, 研究員 (70897066)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2021: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: がん微小環境 / クローン性造血 / T細胞リンパ腫 / AITL / TET2 / RHOA

Outline of Research at the Start

血管免疫芽球性T細胞性リンパ腫(Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: AITL)は、難治性T細胞リンパ腫の一つである。AITLは加齢と共に造血前駆細胞がTET2機能喪失変異を獲得し、さらにその一部が疾患特異的なRHOA変異を獲得することで、「がん」細胞となる。腫瘍内におけるTET2変異を獲得した炎症細胞が腫瘍化に関わる機序については明らかになっていない。そこで、本研究では、腫瘍内で増殖を認めた微小環境細胞に着目し、その腫瘍化に関わるメカニズムを明らかにすることを目的とする。さらに、がん細胞の支持機構とがん細胞間のネットワーク変容を阻害する新規治療を提案する。

Outline of Final Research Achievements

Angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) is proposed to be initiated by age-related clonal hematopoiesis (ACH) with TET2 mutations, whereas G17V RHOA mutation in immature cells with TET2 mutations promotes the development of T follicular helper-like tumor cells. Here, we investigated the mechanism by which TET2-mutant immune cells enable AITL development. Among 2 mouse models, mice lacking Tet2 in all blood cells spontaneously developed AITL, while mice lacking Tet2 only in T cells did not. Therefore, Tet2-deficient immune cells function as a niche for AITL development. In silico analysis using scRNA-seq data identified Cd40-Cd40lg as a possible mediator of aberrant expanded GCB and tumor cell interactions. Treatment of AITL mice with anti-Cd40lg inhibitory antibody prolonged survival. Therefore, ACH-derived GCB cells could undergo independent clonal evolution and support the tumorigenesis in AITL via the CD40-CD40LG axis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

クローン性造血を背景にもつ血管免疫芽球性T細胞リンパ腫のマウスモデルを用いて単一細胞レベルでの遺伝子発現解析を行なった。インシリコ解析から、胚中心B細胞と「がん細胞」の相互作用分子として、CD40-CD40LG経路が明らかとなった。また、CD40-CD40LG経路を阻害する治療によって、「がん」そのものの増殖を抑えることができることを発見した。本研究結果は、がん微小環境細胞と「がん細胞」のネットワークを阻害するという新しい治療法を提案するものであり、このような治療アプローチは、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫のような希少がんのアンメットメディカルニーズに答えるものと考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Clonal germinal center B cells function as a niche for T-cell lymphoma (2022)
  • Author(s): Fujisawa M, Nguyen TB, Abe Y , Suehara Y, Fukumoto K, Suma S, Makashima K, Kaneko C, Nguyen YTM, Usuki K, Narita K, Matsue K, Nakamura N, Ishikawa S, Miura F, Ito T, Suzuki A, Suzuki Y, Mizuno S, Takahashi S, Chiba S, and Sakata-Yanigimoto M
  • Journal Title: Blood Volume: 140 (18) Issue: 18 Pages: 1937-1950
  • DOI: 10.1182/blood.2022015451
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 濾胞ヘルパー細胞リンパ腫：診断の現状と課題 (2022)
  • Author(s): 藤澤学
  • Organizer: 第62回日本リンパ網内系学会学術集会・総会
  • Invited
• [Presentation] シングルセル解析によるT 濾胞ヘルパー細胞リンパ腫の免疫プロファイルおよび腫瘍細胞不均一性の解明 (2022)
  • Author(s): 須摩桜子, 藤澤 学，安部佳亮，末原泰人，日下部学，梶 大介， 杉尾健志，加藤光次，赤司浩一，末永孝生，中村直哉，鈴木絢子，鈴木 穣，千葉 滋，坂田（柳元）麻実子
  • Organizer: 第26回 造血器腫瘍研究会
• [Presentation] Germinal Center B Cells Derived from TET2-Mutated Clonal Hematopoiesis Provide a Microenviromental Niche for Tumor Cells in Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma (2021)
  • Author(s): Manabu Fujisawa, Tran B. Nguyen, Yoshiaki Abe, Yasuhito Suehara, Kota Fukumoto, Sakurako Suma, Kensuke Usuki, Kentaro Narita, Kosei Matsue, Naoya Nakamura, Shumpei Ishikawa, Fumihito Miura, Takashi Ito, Ayako Suzuki, Yutaka Suzuki, Satoru Takahashi, Shigeru Chiba, Mamiko Sakata-Yanagimoto
  • Organizer: 63rd ASH Annual Meeting and Exposition
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] シングルセル解析による血管免疫芽球性 T 細胞リンパ腫の免疫プロファイルおよび腫瘍細胞不均一性の解明 (2021)
  • Author(s): Sakurako Suma, Manabu Fujisawa, Yoshiaki Abe, Yasuhito Suehara, Manabu Kusakabe, Takeshi Sugio, Koichi Akashi, Kosei Matsue, Naoya Nakamura, Ayako Suzuki, Yutaka Suzuki, Shigeru Chiba, Mamiko Sakata-Yanagimoto
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Tet2 欠失免疫細胞はがん発症を促進するニッチとして働く：T 細胞リンパ腫および肺がんモデルの解析 (2021)
  • Author(s): Mamiko Sakata-yanagimoto, Manabu Fujisawa, Nguyen Yen, Shigeru Chiba
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] TET2 変異胚中心 B 細胞は CD40-CD40LG シグナルを介して AITLの腫瘍形成を促進する (2021)
  • Author(s): Manabu Fujisawa, Tran Nguyen, Yoshiaki Abe, Yasuhito Suehara, Kota Fukumoto, Sakurako Suma, Kosei Matsue, Naoya Nakamura, Ayako Suzuki, Yutaka Suzuki, Fumihito Miura, Takashi Ito, Shigeru Chiba, Mamiko Sakata-Yanagimoto
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 血管免疫芽球性 T 細胞リンパ腫の末梢血免疫プロファイリングと腫瘍細胞シングルセル解析 (2021)
  • Author(s): Sakurako Suma, Manabu Fujisawa，Yoshiaki Abe，Yasuhito Suehara，Manabu Kusakabe，Daisuke Kaji，Takeshi Sugio，Koji Kato，Koichi Akashi，Kosei Matsue，Naoya Nakamura，Ayako Suzuki，Yutaka Suzuki，Shigeru Chiba，Mamiko Sakata-Yanagimoto
  • Organizer: 第83回日本血液学会学術集会
• [Presentation] TET2 変異胚中心 B 細胞は CD40-CD40LG シグナルを介して AITL の腫瘍形成を促進する (2021)
  • Author(s): Manabu Fujisawa, Tran Nguyen，Yoshiaki Abe，Yasuhito Suehara，Kota Fukumoto，Sakurako Suma，Kensuke Usuki，Kentaro Narita，Kosei Matsue，Naoya Nakamura，Ayako Suzuki，Yutaka Suzuki，Shigeru Chiba，Mamiko Sakata-Yanagimoto
  • Organizer: 第83回日本血液学会学術集会
• [Remarks] クローン性造血からがんに進展するメカニズムを解明
  • URL: https://www.tsukuba.ac.jp/journal/medicine-health/20220809140000.html