Treatment strategy for elimination of CML stem cell using novel DNMT inhibitor
| Project/Area Number |
21K16245
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Hiroshima University (2022)
Saga University (2021) |
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Principal Investigator |
嬉野 博志 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 共同研究講座准教授 (00807464)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | 慢性骨髄性白血病 / 白血病幹細胞 / イマチニブ / DNAメチル化阻害剤 / 無治療寛解維持 / 癌抑制遺伝子 / DNAメチル化 / CML幹細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
慢性骨髄性白血病(CML)は、BCR-ABL1チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）により予後が改善し、一定数の患者はTKIを中止してもtreatment-free remission (TFR)を維持できるようになってきた。我々は新規経口DNAメチル化阻害剤OR2100（OR21）が癌抗原領域や癌抑制遺伝子の遺伝子のDNA脱メチル化に伴う遺伝子発現亢進により成人T細胞性白血病や急性骨髄性白血病に対して抗腫瘍効果を示すことを発見している。CMLにおいてもOR21を使用することでCML幹細胞の制御, 特に免疫細胞免疫活性化によるCML幹細胞駆逐が起こるかを示したい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年に引き続き、慢性骨髄性白血病（CML）に対してチロシンキナーゼ阻害剤と現在開発中のDNAメチル化阻害剤であるOR2100を併用によるTKIとの併用効果を検証している。In vitroでの検証は昨年度行ったため、In vivoでの検証を今年度は行うこととした。
免疫不全マウス（BRJマウス）にK562細胞株を皮下移植を行い、コントロール、イマチニブ単剤、OR2100単剤、および併用での治療を行うと併用でより腫瘍の増大が抑制された。またBV173を尾静脈より移植したモデルにおいてもダサチニブとOR2100併用はよりマウスの生存を延長した。以上よりIn vitro同様にTKIとOR2100の併用は抗腫瘍効果を増強することが分かった。さらにBCR-ABL遺伝子導入マウスを用いて、CML幹細胞の評価を行った。OR2100を使用するとCML幹細胞分画（LSK)が減少し、2次移植効率が落ちることが分かった。このことよりOR2100はIn vivoにおいてTKIとの併用を行うとCML幹細胞の枯渇をすることがわかり、有望な治療法であることが分かった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
In vivoの実験によるTKIとDNAメチル化阻害剤の併用効果についての結果が認められ、仮説で考えていた併用効果についてIn vitro, In vivoどちらにおいても証明できた。さらにCML幹細胞枯渇の作用についても証明できた。このように予定通り進められている。
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| Strategy for Future Research Activity |
DNAメチル化阻害剤によるCML幹細胞の抑制因子について検証を行う
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Report
(2 results)
Research Products
(26 results)
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[Journal Article] Low-dose dasatinib in older patients with chronic myeloid leukaemia in chronic phase (DAVLEC): a single-arm, multicentre, phase 2 trial2021
Author(s)
Murai K, Ureshino H, Kumagai T, Tanaka H, Nishiwaki K, Wakita S, Inokuchi K, Fukushima T, Yoshida C, Uoshima N, Kiguchi T, Mita M, Aoki J, Kimura S, Karimata K, Usuki K, Shimono J, Chinen Y, Kuroda J, Matsuda Y, Nakao K, Ono T, Fujimaki K, Shibayama H, Sakamoto J, Kimura S.
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Journal Title
Lancet Haematol
Volume: 8
Issue: 12
Pages: e902-e911
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] THE POTENTIAL USE OF AN ORAL HYPOMETHYLATING AGENT, OR-2100, AS A COMBINATION THERAPY FOR MYELOID MALIGNANCIES,2022
Author(s)
Kazuharu Kamachi , Hiroshi Ureshino , Kazunori Kawasoe , Nao Yoshida-Sakai , Yuta Yamamoto , Yuki Fukuda-Kurahashi , Yuki Kurahashi , Tatsuro Watanabe , Shinya Kimura,
Organizer
2022 EHA congress
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Int'l Joint Research
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[Presentation] First, second, and third attempts at TKI discontinuation in patients with CML2021
Author(s)
藤田真衣, 嬉野博志, 石井敬太郎, 長家聡明, 西岡敦二郎, 蒲池和晴, 岡本翔, 勝屋弘雄, 吉村麻里子, 久保田寧, 安藤寿彦, 木村晋也
Organizer
第83回日本血液学会総会
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