Galectin-9 in mantle cell lymphoma

• Project/Area Number: 21K16246
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 塚本 拓 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50825049)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: マントル細胞リンパ腫 / B細胞受容体シグナル / Galectin-9 / Galectin-3 / 糖鎖修飾 / 腫瘍微小環境 / galectin-9 / galectin-3 / BCRシグナル

Outline of Research at the Start

マントル細胞リンパ腫(mantle cell lymphoma: MCL)は難治性B細胞性リンパ腫の一病型である。MCLではB細胞受容体(BCR)シグナルが過剰活性化し疾患形成に重要な役割を担う傍ら、治療標的にもなっている。しかし、いまだMCLにおけるBCR活性化機序は未知である。糖鎖結合性レクチンであるgalectin-9(Gal-9)と、Gal-9に関連する糖鎖修飾因子が腫瘍微小環境を介する異常制御を受け、BCRシグナル活性化を誘導する可能性がある。本研究ではMCLにおけるgalectinの制御失調によるBCRシグナル過剰活性化機構を解明するとともに、その治療応用のための基礎的研究に挑む。

Outline of Annual Research Achievements

マントル細胞リンパ腫(mantle cell lymphoma: MCL)において、疾患形成に重要な役割を担う細胞受容体(BCR)シグナルの過剰活性化の分子学的機序の解明を目的とし、糖鎖結合性レクチンであるgalectin-9(Gal-9)に着目し、Gal-9制御失調によるBCRシグナル過剰活性化機構を解明することを目的とした研究を行った。
公開されているMCLの多数例の臨床検体のマイクロアレイデータより、Gal-9ならびにGal-9標的糖鎖修飾酵素の発現とBCRシグナル関連分子の発現に相関がみられることを明らかにした。
さらにMCL細胞株において、Gal-9過剰存在下では細胞増殖を著明に抑制されたが、その一因としてBCRシグナルが抑制されることを示した。Gal-9のBCRシグナル制御機構の詳細を明らかにするためGal-9と相互作用する分子の同定ならびに機能解析を目指し、CRISPR/Cas9ライブラリーを用いた網羅的スクリーニングを試みたが、細胞選択のためのFACSシステムの感度がgalectinの高い解離係数のためか良好な結果が得られず、実験系の確立がかなわなかった。そのため、既知のGal-9相互作用分子Xの機能解析を行う方針とした。細胞表面に局在する糖タンパク質である分子XはGal-9の存在によって細胞膜上の局在が変化しBCRシグナルを調整することが明らかにした。
また、Gal-9が腫瘍特異的機能制御異常を検証するにあたって、MCL細胞とストローマ細胞を共培養する系を用いて腫瘍微小環境のin vitro実験系を構築した。MCLは腫瘍微小環境におけるCXCR4-SDF1依存的にGal-9や、Gal-9認識糖鎖の修飾酵素の発現を制御しGal-9と標的分子のアフィニティを変化させ、BCRシグナル調節に関与することを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] miR‐17‐92 cluster‐BTG2 axis regulates B‐cell receptor signaling in mantle cell lymphoma (2023)
  • Author(s): Kawaji‐Kanayama Yuka、Tsukamoto Taku、Nakano Masakazu、Tokuda Yuichi、Nagata Hiroaki、Mizuhara Kentaro、Katsuragawa‐Taminishi Yoko、Isa Reiko、Fujino Takahiro、Matsumura‐Kimoto Yayoi、Mizutani Shinsuke、Shimura Yuji、Taniwaki Masafumi、Tashiro Kei、Kuroda Junya
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 115 Issue: 2 Pages: 452-464
  • DOI: 10.1111/cas.16027
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Triple targeting of RSK, AKT, and S6K as pivotal downstream effectors of PDPK1 by TAS0612 in B‐cell lymphomas (2023)
  • Author(s): Katsuragawa‐Taminishi Yoko、Mizutani Shinsuke、Kawaji‐Kanayama Yuka、Onishi Akio、Okamoto Haruya、Isa Reiko、Mizuhara Kentaro、Muramatsu Ayako、Fujino Takahiro、Tsukamoto Taku、Shimura Yuji、Taniwaki Masafumi、Miyagawa‐Hayashino Aya、Konishi Eiichi、Kuroda Junya
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 114 Issue: 12 Pages: 4691-4705
  • DOI: 10.1111/cas.15995
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tumour‐derived exosomes promote the induction of monocytic myeloid‐derived suppressor cells from peripheral blood mononuclear cells by delivering <scp>miR</scp>‐106a‐5p and <scp>miR</scp>‐146a‐5p in multiple myeloma (2023)
  • Author(s): Mizuhara Kentaro、Shimura Yuji、Tsukamoto Taku、Kanai Akinori、Kuwahara‐Ota Saeko、Yamaguchi Junko、Muramatsu Ayako、Okamoto Haruya、Taminishi‐Katsuragawa Yoko、Kawaji‐Kanayama Yuka、Isa Reiko、Mizutani Shinsuke、Inaba Toshiya、Kuroda Junya
  • Journal Title: British Journal of Haematology Volume: 203 Issue: 3 Pages: 426-438
  • DOI: 10.1111/bjh.19049
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Real-world practice-based prognostic model for higher-risk myelodysplastic syndromes treated with azacitidine monotherapy: The Kyoto prognostic scoring system (2023)
  • Author(s): Okamoto Haruya、Inoue Yu、Miyashita Akihiro、Kawaji-Kanayama Yuka、Chinen Shotaro、Fujino Takahiro、Tsukamoto Taku、Shimura Yuji、Mizutani Shinsuke、Kaneko Hiroto、Kuwahara-Ota Saeko、Fuchida Shin-ichi、Nishiyama Daichi、Hirakawa Koichi、Uchiyama Hitoji、Uoshima Nobuhiko、Kawata Eri、Kuroda Junya、KOTOSG investigators
  • Journal Title: International Journal of Hematology Volume: 118 Issue: 3 Pages: 323-332
  • DOI: 10.1007/s12185-023-03627-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Imaging flow cytometry-based multiplex FISH for three IGH translocations in multiple myeloma (2023)
  • Author(s): Tsukamoto Taku、Kinoshita Masaki、Yamada Kazuhiro、Ito Hodaka、Yamaguchi Toshikazu、Chinen Yoshiaki、Mizutani Shinsuke、Fujino Takahiro、Kobayashi Tsutomu、Shimura Yuji、Inazawa Johji、Kuroda Junya
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: - Issue: 7 Pages: 507-514
  • DOI: 10.1038/s10038-023-01136-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Expression of activated B cell gene signature is predictive of the outcome of follicular lymphoma. (2022)
  • Author(s): Tsukamoto T, Tokuda Y, Nakano M, Tashiro K, Kuroda J.
  • Journal Title: Blood Adv Volume: 6 Issue: 6 Pages: 1932-1936
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021005876
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pretreatment serum level of interleukin-6 predicts carfilzomib-induced hypertension in relapsed/refractory multiple myeloma (2022)
  • Author(s): Muramatsu A, Kobayashi T, Kawaji-Kanayama T, Uchiyama H, Sasaki N, Uoshima N, Nakao M, Takahashi R, Shimura K, Kaneko H, Kiyota M, Wada K, Chinen Y, Hirakawa K, Fuchida S, Shimazaki C, Mizutani S, Tsukamoto T, Shimura Y, Taniwaki M, Teramukai S, Kuroda J
  • Journal Title: Leukemia &amp; Lymphoma Volume: 63 Issue: 7 Pages: 1678-1685
  • DOI: 10.1080/10428194.2022.2038373
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Rationale for the Dual-Targeting Therapy for RSK2 and AKT in Multiple Myeloma. (2022)
  • Author(s): Isa R, Horinaka M, Tsukamoto T, Mizuhara K, Fujibayashi Y, Taminishi-Katsuragawa Y, Okamoto H, Yasuda S, Kawaji-Kanayama Y, Matsumura-Kimoto Y, Mizutani S, Shimura Y, Taniwaki M, Sakai T, Kuroda J.
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 23 Issue: 6 Pages: 2919-2936
  • DOI: 10.3390/ijms23062919
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ciltacabtagene autoleucel in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: <scp>CARTITUDE</scp> ‐1 (phase 2) Japanese cohort (2022)
  • Author(s): Ri Masaki, Suzuki Kenshi, Ishida Tadao, Kuroda Junya, Tsukamoto Taku, Teshima Takanori, Goto Hideki, Jackson Carolyn C., Sun Huabin, Pacaud Lida, Fujikawa Ei, Yeh Tzu‐Min, Hatayama Tomoyoshi, Aida Kensuke, Sunagawa Yoshihiro, Iida Shinsuke
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 113 Issue: 12 Pages: 4267-4276
  • DOI: 10.1111/cas.15556
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Watchful waiting is an acceptable treatment option for asymptomatic primary ocular adnexal mucosa‐associated lymphoid tissue lymphoma: A retrospective study (2022)
  • Author(s): Mizuhara Kentaro, Kobayashi Tsutomu, Nakao Mitsushige, Takahashi Ryoichi, Kaneko Hiroto, Shimura Kazuho, Hirakawa Koichi, Uoshima Nobuhiko, Wada Katsuya, Kawata Eri, Isa Reiko, Fujino Takahiro, Tsukamoto Taku, Mizutani Shinsuke, Shimura Yuji, Yoneda Akiko, Watanabe Akihide, Sotozono Chie, Kuroda Junya
  • Journal Title: Cancer Medicine Volume: 12 Issue: 3 Pages: 3134-3144
  • DOI: 10.1002/cam4.5237
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Combination of Bone Marrow Biopsy and Flow Cytometric Analysis: The Prognostically Relevant Central Approach for Detecting Bone Marrow Invasion in Diffuse Large B-Cell Lymphoma (2021)
  • Author(s): Okamoto Haruya, Uoshima Nobuhiko, Muramatsu Ayako, Isa Reiko, Fujino Takahiro, Matsumura-Kimoto Yayoi, Tsukamoto Taku, Mizutani Shinsuke, Shimura Yuji, Kobayashi Tsutomu, Kawata Eri, Uchiyama Hitoji, Kuroda Junya, Kyoto Clinical Hematology Study Group Investigators
  • Journal Title: Diagnostics Volume: 11 Issue: 9 Pages: 1724-1724
  • DOI: 10.3390/diagnostics11091724
• [Journal Article] Iguratimod triggers the relapse of methotrexate-associated lymphoproliferative disorder (2021)
  • Author(s): Nagata Hiroaki, Kuriyama Kodai, Nishikawa Rina, Ohshiro Muneo, Yamamoto-Sugitani Mio, Fujimoto-Hirakawa Yoshiko, Matsumoto Yosuke, Iwai Toshiki, Tsukamoto Taku, Mizutani Shinsuke, Shimura Yuji, Kobayashi Tsutomu, Fukuda Wataru, Uchiyama Hitoji, Kuroda Junya
  • Journal Title: Annals of Hematology Volume: 100 Issue: 11 Pages: 2849-2850
  • DOI: 10.1007/s00277-021-04645-2