| Project/Area Number |
21K16278
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
Okada Masahiro 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 研究員 (30749479)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | neoantigens / TCR-T / single cell / multiple myeloma / Neoantigens / Multiple Myeloma / TCR |
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| Outline of Research at the Start |
多発性骨髄腫 (Multiple Myeloma, MM) の完全寛解を目指した新規の治療戦略として、off-the-shelfの配列を用いたドナー由来ネオ抗原特異的TCR-T輸注療法の有効性を提案する。MM細胞株に対する多数のネオ抗原特異的CTLを複数の健常人ドナーより単離・クローニングし、TCRを再構築する系を確立する。取得されたTCRのうち、特に強いネオ抗原ペプチド応答性とMM傷害性を認めたものを用いてTCR-Tを作成し、Xenograftモデルにおいて治療効果を検討する。また、本研究で得られるProof of conceptをもって、患者検体での検証、並びに臨床への応用を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
We proposed neoantigen-specific TCR gene therapy as the alternative therapeutic candidates for multiple myeloma by using xenograft model. We established the series of procedures for isolating, cloning, validating TCR repertoires from healthy donor-derived PBMCs. Since patients with multiple myeloma suffers from immune disorders due to chronic antigen exposure or insufficient hematopoiesis, anti-myeloma T cells is exhausted and limited for using neoantigens detection or therapeutic application such as immune checkpoint blockage therapy. By utilizing healthy donor-derived T cells which presumably cover wide range of patient-specific antigens, we successfully detected mutant antigen and corresponding TCR repertoire. Healthy donor-derived mutant antigen-specific TCR gene transfer augmented anti-myeloma activity. TCR-T cell therapy suppressed proliferation of multiple myeloma in xenograft model.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
多発性骨髄腫は、現在まで多くの治療法が開発されてきたものの、未だに治療抵抗性と高い再発率を有する難治性の血液がんであり、新たな代替治療戦略の開発が期待されている。ネオ抗原を標的とするTCR-T細胞移入療法は、すい臓がんや乳がんで有効性が明らかとなりつつあり、更なる応用が期待されている。私たちの研究により、免疫細胞の数が少ないがん患者によらずに、健常人の末梢血細胞を用いることで、がん患者特異的なネオ抗原を探索することが可能であること、またそこで取得されたTCR遺伝子配列を用いた細胞移入療法は、がん増殖を抑制できることを、多発性骨髄腫のモデルを用いて実験室レベルで証明することができた。
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