Investigation of Disease Activity-Related Factors in Giant Cell Arteritis Using Peripheral Blood RNA-seq

• Project/Area Number: 21K16283
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology
• Principal Investigator: Kobayashi Satomi 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (20897201)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2022: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2021: ¥130,000 (Direct Cost: ¥100,000、Indirect Cost: ¥30,000)
• Keywords: 巨細胞性動脈炎 / RNA-sequencing / トランスクリプトーム解析

Outline of Research at the Start

巨細胞性動脈炎 (Giant cell arteritis; GCA) は高齢者に好発する、自己免疫学的機序を背景とする大型血管炎であり、罹患血管別予後の違い等に基づく病型別の治療の最適化、及び再燃の判断のためのバイオマーカーの実用化が望まれている。本研究ではGCA例の末梢血RNA-sequencingを行い病勢と関連する遺伝子群を抽出、これらと関連する血清学的バイオマーカーから、機械学習により再燃リスクとなる変数の同定を試みる。またバイオマーカーを基にしたGCAにおけるステロイド急速減量プロトコルの確立を目指し、抗IL-6阻害薬治療例を対象としてGCA病態における新規治療標的の探索を行う。

Outline of Final Research Achievements

Giant cell arteritis (GCA), predominantly affecting the elderly, is an autoimmune large-vessel vasculitis classified as an intractable disease. This study aimed to identify gene groups associated with disease activity and pathophysiology in GCA by performing RNA sequencing on whole blood samples. Thirty-four GCA samples and 14 age- and sex-matched non-disease control samples were analyzed using various methods of dimensional reduction and gene enrichment analysis. The results revealed that the expression of specific transcription factor-related genes was downregulated in initial onset/relapse GCA groups compared to stable GCA/non-disease control groups. This gene signature tended to be low in GCA groups with a history of recurrence.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

GCA診療の課題に病勢指標の不足、患者層別化と各治療最適化の欠如、抗IL-6治療下再燃例の新規治療選択肢の不足が挙げられる。本研究では初発時/再燃時GCAと安定時GCAで発現パターンが異なった遺伝子群から、病勢指標候補の抽出、臨床パラメータとの関連検索を行い、最適な病勢指標を抽出することを目指す。またGCAの大型血管型/頭頚部型などのサブグループでの発現データの違いを抽出し、最終的に各タイプに適切な治療を確立するためのデータを蓄積する。さらに抗IL-6治療下に再燃した症例のデータの特徴を抽出することで、新しい治療標的の探索に資するものと考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Transcriptome Profiling of Immune Cell Types in Peripheral Blood Reveals Common and Specific Pathways Involved in the Pathogenesis of <scp>Myositis‐Specific Antibody‐Positive</scp> Inflammatory Myopathies (2023)
  • Author(s): Sugimori Yusuke、Iwasaki Yukiko、Takeshima Yusuke、Okubo Mai、Kobayashi Satomi、Hatano Hiroaki、Yamada Saeko、Nakano Masahiro、Yoshida Ryochi、Ota Mineto、Tsuchida Yumi、Nagafuchi Yasuo、Shimane Kenichi、Yoshida Ken、Kurosaka Daitaro、Sumitomo Shuji、Shoda Hirofumi、Yamamoto Kazuhiko、Okamura Tomohisa、Fujio Keishi
  • Journal Title: ACR Open Rheumatology Volume: 5 Issue: 2 Pages: 93-102
  • DOI: 10.1002/acr2.11521
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Pathophysiological Roles of Regulatory T Cells in the Early Phase of Systemic Sclerosis (2022)
  • Author(s): Kobayashi Satomi、Nagafuchi Yasuo、Shoda Hirofumi、Fujio Keishi
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 13
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.900638
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transcriptome analysis of immune cells from Beh?et’s syndrome patients: the importance of IL-17-producing cells and antigen-presenting cells in the pathogenesis of Beh?et’s syndrome (2022)
  • Author(s): Okubo Mai、Sumitomo Shuji、Tsuchida Yumi、Nagafuchi Yasuo、Takeshima Yusuke、Yanaoka Haruyuki、Shirai Harumi、Kobayashi Satomi、Sugimori Yusuke、Maeda Junko、Hatano Hiroaki、Iwasaki Yukiko、Shoda Hirofumi、Okamura Tomohisa、Yamamoto Kazuhiko、Ota Mineto、Fujio Keishi
  • Journal Title: Arthritis Research &amp; Therapy Volume: 24 Issue: 1 Pages: 186-186
  • DOI: 10.1186/s13075-022-02867-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Control of naive and effector CD4 T cell receptor repertoires by rheumatoid-arthritis-risk HLA alleles (2022)
  • Author(s): Nagafuchi Yasuo、Ota Mineto、Hatano Hiroaki、Inoue Mariko、Kobayashi Satomi、Okubo Mai、Sugimori Yusuke、Nakano Masahiro、Yamada Saeko、Yoshida Ryochi、Tsuchida Yumi、Iwasaki Yukiko、Shoda Hirofumi、Okada Yukinori、Yamamoto Kazuhiko、Ishigaki Kazuyoshi、Okamura Tomohisa、Fujio Keishi
  • Journal Title: Journal of Autoimmunity Volume: 133 Pages: 102907-102907
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2022.102907
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dysregulation of the gene signature of effector regulatory T cells in the early phase of systemic sclerosis (2022)
  • Author(s): Kobayashi Satomi、Nagafuchi Yasuo、Okubo Mai、Sugimori Yusuke、Hatano Hiroaki、Yamada Saeko、Nakano Masahiro、Yoshida Ryochi、Takeshima Yusuke、Ota Mineto、Tsuchida Yumi、Iwasaki Yukiko、Setoguchi Keigo、Kubo Kanae、Okamura Tomohisa、Yamamoto Kazuhiko、Shoda Hirofumi、Fujio Keishi
  • Journal Title: Rheumatology Volume: Online ahead of print Issue: 10 Pages: 4163-4174
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keac031
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Influence of COVID-19 vaccination on disease activity of rheumatoid arthritis in older patients (2022)
  • Author(s): Kobayashi Satomi、Kusuda Takeshi、Kubo Kanae
  • Journal Title: Geriatrics &amp; Gerontology International Volume: 22 Issue: 12 Pages: 1052-1054
  • DOI: 10.1111/ggi.14506
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dynamic landscape of immune cell-specific gene regulation in immune-mediated diseases (2021)
  • Author(s): Ota M, Nagafuchi Y, Hatano H, Ishigaki K, Terao C, Takeshima Y, Yanaoka H, Kobayashi S, Okubo M, Shirai H, Sugimori Y, Maeda J, Nakano M, Yamada S, Yoshida R, Tsuchiya H, Tsuchida Y, Iwasaki Y, Sumitomo S, Shoda H, Kochi Y, Okada Y, Yamamoto K, Okamura T, Fujio K, et al.
  • Journal Title: Cell Volume: 184 Issue: 11 Pages: 1-16
  • DOI: 10.1016/j.cell.2021.03.056
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 新型コロナウイルスワクチンの関節リウマチ症例における安全性と疾患活動性への影響に関する検討 (2022)
  • Author(s): 小林聖未, 楠田岳, 久保かなえ
  • Organizer: 日本リウマチ学会総会
• [Presentation] 早期全身性強皮症おける免疫細胞 遺伝子発現プロファイル解析 (2021)
  • Author(s): 小林聖未, 永渕泰雄, 大久保麻衣, 杉森祐介, 波多野裕明, 山田紗依子, 中野正博, 吉田良知, 竹島雄介, 太田峰人, 土田優美, 岩崎由希子, 瀬戸口京吾, 久保かなえ, 岡村僚久, 山本一彦, 庄田宏文, 藤尾圭志
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会会総会・学術集会
• [Presentation] 早期強皮症における制御性T細胞 活性化遺伝子発現signatureの同定 (2021)
  • Author(s): 小林聖未, 永渕泰雄, 大久保麻衣, 杉森祐介, 波多野裕明, 山田紗依子, 中野正博, 吉田良知, 竹島雄介, 太田峰人, 土田優美, 岩崎由希子, 瀬戸口京吾, 久保かなえ, 岡村僚久, 山本一彦, 庄田宏文, 藤尾圭志
  • Organizer: 第49回日本臨床免疫学会総会