| Project/Area Number |
21K16287
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
森田 貴義 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90728685)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | COVID-19重症化リスク / サイトカイン放出症候群 / S1サブユニット / CyTOF / マスサイトメーター / COVID-19 / マスサイトメトリー / Immunophenotyping / コロナウイルスS蛋白 |
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| Outline of Research at the Start |
新型コロナウイルス感染症(COVID-19)は世界規模のパンデミックを引き起こし現在もその対応が急務な疾患である。その重症化機序として免疫の過剰応答（サイトカイン放出症候群:CRS）が指摘されている。しかし重症化機序に対する新型コロナウイルス蛋白の影響については十分解明されていない。本研究では、SARS-CoV-2蛋白に対する免疫応答機序を解明し、ウイルス蛋白自体が免疫過剰応答を起こす要因となるのか、またコロナウイルス抗体が免疫応答増強作用を持ちCRSを惹起する要因になるのかを、実際のCOVID-19患者検体とマスサイトメーター(CyTOF)などの強力な細胞解析技術を用いて検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
COVID-19重症化リスクを反映する臨床的指標として、94論文、2549名の患者データを用いて、重症化患者の中で死亡患者では発症から入院・気管挿管までの日数が生存患者より長い傾向を発見した(Front Med.2021.)。さらに100論文、13431名の患者データを用いて、上気道からのウイルス排出期間は18.29日でその排出日数は、高齢、合併症の存在、重症、ステロイド使用で延長することを発見した(Inflamm Regenen. in press)。SARS-CoV-2蛋白のS１サブユニットが重症化に関与していると考え、COVID-19患者血清中のS１サブユニットを測定した結果、重症患者でS１サブユニットが検出された。そこで、健常者PBMCにS１サブユニットを投与しその免疫応答をCyTOF にて評価した。その結果、classical monocytes (cMos)よりIL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, IP-10産生が認められた。COVID-19の第一波と第二波における重症患者と健常者のPBMCをCyTOFにて解析した結果、cMosにおいてCD86やHLA-DRの低下、TLR4, Ki-67, Mx-1, CD147の上昇が確認された。同様に患者PBMCのRNAseqでもCD147やそれに関連する遺伝子発現の上昇が示唆された。そこでSARS-CoV-2の共受容体の一つとして考慮されておりその阻害抗体投与でCOVID-19重症化を改善する可能性が指摘されているCD 147に注目した。CD147をノックアウト(KO)したTHP1細胞を樹立し、S１サブユニットをふりかけた結果、炎症性サイトカイン産生が低下することを発見した。現在引き続きS1サブユニットとCD147のCOVI D-19重症化におけるインパクトや治療標的としての可能性について評価している。
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