自己免疫疾患における免疫チェックポイント分子を応用した新規治療の創出

• Project/Area Number: 21K16295
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
• Research Institution: Nihon University
• Principal Investigator: 塚本 昌子 日本大学, 医学部, 助教 (80570910)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 免疫チェックポイント / 自己免疫疾患 / T細胞 / 自己免疫性疾患 / 単球 / マクロファージ

Outline of Research at the Start

関節リウマチをはじめとして自己免疫疾患は、分子標的薬により制御可能になったが、未だ寛解に至らず進行する症例を経験する。免疫チェックポイント分子はがんの標準治療の一つとして確立したが、一方でその分子機構は複雑なため未だ明らかにされておらず、治療に伴う自己免疫疾患発症が問題となっている。本研究では、免疫チェックポイント分子TIGIT とそのリガンドCD155および、リガンドを共有しカウンターパートとして知られる活性化補助刺激受容体DNAM-1に注目し、TIGIT-DMAN-1-CD155 axisのT細胞活性化制御による標的細胞への分子メカニズムを解明し、自己免疫疾患の新規治療の確立を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

関節リウマチ(RA)をはじめとする自己免疫性疾患において、分子標的薬の登場によって炎症や疾患の制御は可能になったが、未だ寛解に至らず骨破壊の進行するような症例を多々経験する。免疫チェックポイント分子はがん免疫療法での応用が進み、標準治療の一つとして確立したが、一方でその分子機構は複雑なため未だ明らかにされておらず、治療に伴う自己免疫疾患発症が問題となっている。本研究では、現在抗体療法の治験も進行中である免疫チェックポイント分子TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains)とそのリガンドCD155および、リガンドを共有しカウンターパートとして知られる活性化補助刺激受容体DNAM-1(DNAX Accessory Molecule-1、CD226)に注目し、TIGIT-DMAN-1-CD155 axisのT細胞活性化制御システムによる標的細胞への分子メカニズムを解明し、自己免疫性疾患の病態解明と新規治療の確立を目的とした。自己免疫性疾患におけるCD155、DNAM-1、TIGITの関係を確認するためにCD155、DNAM-1、TIGIT発現する細胞を作製した。CD155存在下でTIGIT発現した細胞を使って人工平面脂質二重膜を用いた分子イメージングを行うための準備をしていた。また自己免疫性疾患においては自己抗体の存在が重要であると考え、新たにTIGITを発現するT細胞、CD155を発現する単球、マクロファージなどの標的細胞の樹立に加え、B細胞の作製も行った。自己抗体産生を担うB細胞存在した状態で、TIGIT発現を検討するための予備実験を行った。