Investigation of the roles of alveolar macrophages in connective tissue disease-associated interstitial lung disease with progressive fibrosis
Project/Area Number |
21K16304
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Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
Principal Investigator |
藤井 渉 京都府立医科大学, 医学部附属病院, 専攻医 (60755643)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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Keywords | PF-ILD / 膠原病関連間質性肺疾患 / 気管支肺胞洗浄液 / 未成熟好中球 / 肺胞マクロファージ / 好中球 / C1qマクロファージ / 進行性線維化を伴う間質性肺疾患 / シングルセルRNA-seq |
Outline of Research at the Start |
膠原病関連間質性肺疾患(CTD-ILD)の中で進行性線維化を伴う間質性肺疾患(PF-ILD)が臨床上大きな問題となっている。近年肺胞マクロファージの様々な亜分画が報告されているが、PF-ILDにおける肺胞マクロファージの関与は不明である。本研究ではPF-ILDの特徴を持つCTD-ILD患者の気管支肺胞洗浄液(BALF)にシングルセルRNA-seqおよびリピドミクス解析とフローサイトメトリーを組み合わせたオミクス解析により細胞機能変化を比較し、末梢血単球と肺胞マクロファージ亜分画の関連およびPF-ILDにおける肺胞マクロファージの病態への関与を解明し、その制御による新たな治療標的の発見を目指す。
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Outline of Annual Research Achievements |
全身性強皮症、関節リウマチ、多発性筋炎・皮膚筋炎などの膠原病ではしばしば間質性肺疾患を合併しCTD-ILDと呼ばれるが、その病因、分子病態について十分 解明されているとは言い難い。また間質性肺疾患の中で免疫抑制治療にも関わらず進行性の肺線維化により肺機能低下をきたす病態はPF-ILDと呼ばれ臨床上問題となっているが、その病態には未だ不明な点が多く、早期診断のためのバイオマーカーも存在しない。本研究ではPF-ILDの特徴を満たすCTD-ILD患者気管支肺胞洗浄液(BALF)中の免疫細胞をシングルセルRNA-seq(scRNA-seq)、マルチカラーフローサイトメトリー、ELISAより統合的に解析し、進行性線維化に関わる因子を同定することを目的とし研究を行った。 2022年度はPF-ILDの基準(標準治療にも関わらず24ヶ月以内に10%以上の努力性肺活量の低下、または5%以上の努力性肺活量の低下かつ呼吸困難症状の悪化、ま たは画像評価で肺線維化領域の拡大)を満たすCTD-ILD患者12症例、対照群としてnonPF-ILD32症例からBALF検体と末梢血液検体を採取し、scRNA-seqとフローサイトメトリー、 ELISAによる解析を行なった。その結果PF-ILD患者BALF中では補体成分の一つであるC5aが有意に上昇していることを見出した。またscRNA-seqを用いたBALF及び血液細胞の網羅的遺伝子発現解析により、肺胞マクロファージおよび好中球を複数のサブセットに分けることができ、PF-ILDのBALF中で単球由来肺胞マクロファージが、血液中では重症新型コロナウイルス感染症との関連が報告されている未成熟好中球が増加していることが分かり、肺線維症における共通の病態機序が示唆された。これらの知見はPF-ILDのバイオマーカーや新たな治療標的となり得る可能性があると考えられる。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
目標症例数の収集及び最初の解析を完了し、現在さらに詳細な解析を実施中であるため、「おおむね順調に進展している」と判断した。
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Strategy for Future Research Activity |
詳細な解析を継続し、結果について国際学会で発表するとともに現在論文投稿準備である。
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Report
(2 results)
Research Products
(3 results)