制御性T細胞を標的とした新規炎症性皮膚疾患治療法の開発

• Project/Area Number: 21K16307
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 外山 扇雅 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任助教 (50805893)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2024: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000); Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2022: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000); Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 皮膚バリア / Treg / IL-33 / プロテアーゼ / アトピー性皮膚炎 / 制御性T細胞 / アラーミン / ドライスキン

Outline of Research at the Start

皮膚は、身体の外と内を分かつ境界であり、「バリア」として身体の恒常性の維持に貢献している。皮膚バリアの破壊に伴うドライスキンは、アトピー性皮膚炎（AD）や乾癬等の皮膚炎を引き起こす。
一方、制御性T細胞（Treg）は過剰な免疫応答を抑制する役割を担っている。Tregの異常により引き起こされるIPEX症候群では、皮膚炎が認められ、Tregが皮膚の恒常性の維持に関与していることが示唆されるが、その詳細なメカニズム及びTregと皮膚バリアとの関係性は不明である。そこで本研究では、皮膚バリアにおけるTregの役割の詳細を解明し、ADを代表とする炎症性皮膚疾患の新規治療法及び予防法の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

ヒトの身体の最も外側に位置する皮膚には、物質の透過を防ぐ強力なバリアが存在している。この皮膚バリアは病原体、抗原、有害物質の侵入を阻止し、体内からの水分の蒸発も防いでいる。皮膚バリアの破壊に伴うドライスキンは、アトピー性皮膚炎（AD）や乾癬等の皮膚炎を引き起こす。
一方、免疫系の恒常性維持に働いているT細胞である制御性T細胞（Treg）のマスター転写因子であるFoxp3の変異や欠損より引き起こされるIPEX症候群やscurfyマウスでは、しばしば皮膚炎が認められ、皮膚恒常性にTregが関与することが示唆されるが、皮膚バリア機能とTregの関係性は不明瞭である。
そこで本研究は、ADを代表とする炎症性皮膚疾患の新規治療法及び予防法の開発を目指し、皮膚バリア破綻におけるTregの役割を解明することを目的として、皮膚バリア破綻モデルマウス（4％ SDS塗布）の解析を行った。その結果、皮膚バリア破壊によってTregが真皮内に浸潤し、抑制性サイトカインを産生していることを見出した。また、Tregの浸潤には表皮角化細胞から放出されるIL-33が直接関与していることを発見した。更なる解析の結果、 ADモデルマウス（4％ SDS + ダニ虫体成分含有軟膏塗布）では、Treg数がコントロール群である皮膚バリア破壊モデルマウスに比べて減少することを見出した。現在なぜADモデルマウスではTreg数が減少するのかを、ダニ抗原由来プロテアーゼに着目して研究している。
皮膚恒常性及びAD病態形成機序の解明は炎症性皮膚疾患の新規治療法及び予防法の開発に繋がる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

AD発症メカニズムにダニ抗原由来セリンプロテアーゼ‐IL-33-Treg軸が関与していることを示唆する結果が得られたため。

Strategy for Future Research Activity

これまでに行った実験の結果、AD発症メカニズムに抗原由来セリンプロテアーゼが関与し、IL-33-Treg軸を揺るがすことが判明した。来年度はIL-33-Treg軸を揺るがす抗原由来セリンプロテアーゼの同定を行い、AD発症メカニズムの解明及び新規治療法の開発に繋げたい。

Research Products

• [Journal Article] Oral administration of 4′-demethyl nobiletin inhibits dry skin-induced mechanical alloknesis (2023)
  • Author(s): Toyama Sumika、Tominaga Mitsutoshi、Komiya Eriko、Kusano Shuichi、Kaneko Takahide、Takamori Kenji
  • Journal Title: Itch Volume: 8 Issue: 3
  • DOI: 10.1097/itx.0000000000000069
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A severe case of primary erythromelalgia presenting as small fiber neuropathy with a novel SCN9A mutation. (2023)
  • Author(s): Watabe D, Tominaga M, Toyama S, Takamori K, Nakano H, Amano H.
  • Journal Title: J Dermatol. Volume: 00 Issue: 7 Pages: 1-4
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16754
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Effects of Dupilumab on Itch-Related Events in Atopic Dermatitis: Implications for Assessing Treatment Efficacy in Clinical Practice (2023)
  • Author(s): Ryoma Kishi, Sumika Toyama, Mitsutoshi Tominaga, Yayoi Kamata, Eriko Komiya, Takahide Kaneko, Yasushi Suga, Kenji Takamori
  • Journal Title: Cells Volume: 12 Issue: 2 Pages: 239-239
  • DOI: 10.3390/cells12020239
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Peripheral endomorphins drive mechanical alloknesis under the enzymatic control of CD26/DPPIV (2022)
  • Author(s): Komiya Eriko、Tominaga Mitsutoshi、Hatano Ryo、Kamikubo Yuji、Toyama Sumika、Sakairi Hakushun、Honda Kotaro、Itoh Takumi、Kamata Yayoi、Tsurumachi Munehiro、Kishi Ryoma、Ohnuma Kei、Sakurai Takashi、Morimoto Chikao、Takamori Kenji
  • Journal Title: Journal of Allergy and Clinical Immunology Volume: 149 Issue: 3 Pages: 1085-1096
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.08.003
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Excimer light therapy with systemic corticosteroids improved severe chronic nodular prurigo and altered peripheral nerve fibers in the epidermis. (2022)
  • Author(s): Mitsuishi T, Tominaga M, Miyata K, Toyama S, Kimura U, Suga Y, Takamori K
  • Journal Title: Lasers Med Sci . Volume: 37 Issue: 9 Pages: 3727-3731
  • DOI: 10.1007/s10103-022-03570-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Treatment Options for Troublesome Itch (2022)
  • Author(s): Toyama S, Tominaga M, Takamori K.
  • Journal Title: Pharmaceuticals (Basel). Volume: 19 Issue: 8 Pages: 1022-1022
  • DOI: 10.3390/ph15081022
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Regulatory T Cells Exhibit Interleukin-33-Dependent Migratory Behavior during Skin Barrier Disruption (2021)
  • Author(s): Toyama Sumika、Moniaga Catharina Sagita、Nakae Susumu、Kurosawa Masaru、Ogawa Hideoki、Tominaga Mitsutoshi、Takamori Kenji
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 14 Pages: 7443-7443
  • DOI: 10.3390/ijms22147443
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Novel In Vitro Assay Using Human iPSC-Derived Sensory Neurons to Evaluate the Effects of External Chemicals on Neuronal Morphology: Possible Implications in the Prediction of Abnormal Skin Sensation. (2021)
  • Author(s): Satoh M, Suzuki T, Sakurai T, Toyama S, Kamata Y, Kondo S, Suga Y, Tominaga M, Takamori K
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 22 Issue: 19 Pages: 10525-10525
  • DOI: 10.3390/ijms221910525
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Connections between Immune-Derived Mediators and Sensory Nerves for Itch Sensation (2021)
  • Author(s): Toyama Sumika、Tominaga Mitsutoshi、Takamori Kenji
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 22 Pages: 12365-12365
  • DOI: 10.3390/ijms222212365
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Effects of psychological stressors on itch of atopic dermatitis. (2023)
  • Author(s): Zhao Q, Tominaga M, Toyama S, Komiya E, Tobita T, Zuo Y, Honda K, Kamata Y, Takamori K.
  • Organizer: Congress on Itch (WCI)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effects of dupilumab on itch-related events in atopic dermatitis: Implications for assessing treatment efficacy in clinical practice. (2023)
  • Author(s): Kishi R, Toyama S, Tominaga M, Kamata Y, Komiya E, Kaneko T, Suga Y and Takamori K.
  • Organizer: The 1 st International Societies For Investigative Dermatology (ISID)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effects of psychological stressors on itch of atopic dermatitis. (2023)
  • Author(s): Zhao Q, Tominaga M, Toyama S, Komiya E, Tobita T, Kamata Y and Takamori K. Effects of psychological stressors on itch of atopic dermatitis.
  • Organizer: The 1 st International Societies For Investigative Dermatology (ISID)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Relationship between regulatory T cell distribution and interleukin-33 in a mouse model of atopic dermatitis. (2023)
  • Author(s): Sumika Toyama, Yayoi Kamata, Eriko Komiya, Mitsutoshi Tominaga, Hideoki Ogawa, Kenji Takamori
  • Organizer: The 1 st International Societies For Investigative Dermatology (ISID)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Neurotropin reduces dry skin induced alloknesis via the descending inhibitory system. (2023)
  • Author(s): Eriko Komiya, Kotaro Honda, Yui Toyosawa, Sumika Toyama, Go Kojima, Yayoi Kamata, Hideoki Ogawa, Mitsutoshi Tominaga, Kenji Takamori
  • Organizer: The 1 st International Societies For Investigative Dermatology (ISID)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of keratinocyte cytoprotectant against toxicity of multikinase inhibitor sorafenib. (2023)
  • Author(s): Yayoi Kamata, Rui Kato, Mitsutoshi Tominaga, Sumika Toyama, Eriko Komiya, Jun Utsumi, Takahide Kaneko, Yasushi Suga, Hideoki Ogawa, Kenji Takamori
  • Organizer: The 1 st International Societies For Investigative Dermatology (ISID)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] デュピルマブ治療によるアトピー性皮膚炎における痒関連事象への影響 (2023)
  • Author(s): 岸 龍馬、外山扇雅、冨永光俊、鎌田弥生、古宮栄利子、金子高英、須賀 康、髙森建二
  • Organizer: 第122回日本皮膚科学会総会
• [Presentation] 機械的アロネーシスの発生メカニズムの解明と治療法の開発 (2023)
  • Author(s): 冨永光俊、本田耕太郎、楠部史也、飛田知央、古宮栄利子、横田将史、黒澤大、髙橋伸明、外山扇雅、趙巧鳳、左穎、鎌田弥生、髙森建二
  • Organizer: 第75回日本皮膚科学会西部支部学術大会
• [Presentation] 末梢組織における機械的アロネーシスの分子調節機構の解明 (2023)
  • Author(s): 古宮栄利子、冨永光俊、外山扇雅、本田耕太郎、鎌田弥生、髙森建二
  • Organizer: 第32回国際痒みシンポジウム
• [Presentation] IL-33-制御性T細胞の相互作用に着目したアトピー性皮膚炎の病態形成メカニズムの解明 (2023)
  • Author(s): 外山扇雅、冨永光俊、鎌田弥生、髙森建二
  • Organizer: 第72回日本アレルギー学会学術大会
• [Presentation] 分子標的型抗がん剤ソラフェニブによる表皮細胞障害に対する細胞保護剤の開発 (2023)
  • Author(s): 鎌田弥生、加藤 塁、冨永光俊、外山扇雅、古宮栄利子、内海 潤、金子高英、須賀康、髙森建二
  • Organizer: 第53回日本皮膚免疫アレルギー学会学術大会
• [Presentation] Development of an in vitro assay to evaluate the responsiveness of itch nerves using human induced pluripotent stem cell-derived sensory neurons. (2023)
  • Author(s): Satoh M, Fujita M, Toyama S, Yoshino T, Kamata Y, Sakurai T, Suga Y, Tominaga M, Takamori K
  • Organizer: 1st International Societies for Investigative Dermatology Meeting 2023 (ISID2023)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Treatment options for cutaneous pruritus without skin lesions. (2023)
  • Author(s): Toyama S, Tominaga M, Takamori K
  • Organizer: 12th World Congress on Itch (WCI)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Spinal cholecystokinin-2 receptor is involved in the induction of mechanical alloknesis. (2023)
  • Author(s): Tominaga M, Honda K, Kusube F, Tobita T, Komiya E, Yokota M, Kurosawa M, Takahashi N, Toyama S, Zhao Q, Ying Z, Kamata Y, Takamori K.
  • Organizer: 12th World Congress on Itch (WCI)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Therapeutic effects of dupilumab on itch-related events in atopic dermatitis. (2023)
  • Author(s): Kishi R, Toyama S, Tominaga M, Kamata Y, Komiya E, Kaneko T, Suga Y, Takamori K
  • Organizer: 12th World Congress on Itch (WCI)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A single administration of Neurotropin reduces dry skin-induced mechanical alloknesis in mice. (2022)
  • Author(s): Komiya E, Honda K, Toyasawa Y, Toyama S, Kojima G, Kamata Y, Tominaga M, Takamori K.
  • Organizer: 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology.
• [Presentation] Effects of psychological stressors on the pathogenesis of atopic dermatitis. (2022)
  • Author(s): Qiaofeng Zhao, Mitsutoshi Tominaga, Sumika Toyama, Kenji Takamori.
  • Organizer: 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology.
• [Presentation] アトピー性皮膚炎病変部におけるセマフォリン3Aの発現減少要因の解明 (2022)
  • Author(s): 鎌田弥生、冨永光俊、古宮栄利子、外山扇雅、本田耕太郎、趙巧鳳、飛田知央、髙森建二
  • Organizer: 第52回日本皮膚免疫アレルギー学会総会学術大会
• [Presentation] CD26/DPPIV regulates mechanical alloknesis at the periphery. (2021)
  • Author(s): Komiya Y, Tominaga M, Hatano R, Itoh T, Honda K, Toyama S, Kamata Y, Otsuka H, Ohnuma K, Morimoto C, Takamori K.
  • Organizer: 11th World Congress on Itch (WCI)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ヒトiPS細胞からの末梢感覚神経の誘導法 (2021)
  • Author(s): 外山扇雅、梅原芳恵、冨永光俊、髙森建二
  • Organizer: 第29回国際痒みシンポジウム
• [Presentation] CD26/ dipeptidyl-peptidase IVは機械的かゆみの調節因子である (2021)
  • Author(s): 古宮栄利子、冨永光俊、波多野良、外山扇雅、伊藤匠、鎌田弥生、本田耕太郎、大沼圭、森本幾夫、高森建二
  • Organizer: 第26回日本病態プロテアーゼ学会, ウインク愛知
• [Presentation] 皮膚の内因性老化におけるプロテアーゼとそのインヒビターの発現変動解析 (2021)
  • Author(s): 鶴町宗大、鎌田弥生、冨永光俊、外山扇雅、須賀康、髙森建二
  • Organizer: 第85回日本皮膚科学会東京支部学術大会
• [Presentation] Spinal cholecystokinin 2 receptor is involved in induction of alloknesis. (2021)
  • Author(s): Tominaga M, Honda K, Kusube F, Komiya E, Yokota M, Kurosawa M, Takahashi N, Toyama S, Kamata Y, Fujita M, Zhao QF, Suga Y, Ogawa H, Takamori K.
  • Organizer: 第46回日本研究皮膚科学会
• [Presentation] The μ-opioid ligand endomorphin preferentially induces alloknesis at the periphery. (2021)
  • Author(s): Komiya E, Tominaga M, Hatano R, Itoh T, Honda K, Toyama S, Kamata Y, Otsuka H, Ohnuma K, Morimoto C, Takamori K.
  • Organizer: 第46回日本研究皮膚科学会
• [Presentation] Relationship between regulatory T cell distribution and interleukin-33 in a mouse model of skin barrier disruption. (2021)
  • Author(s): Toyama S, Moniaga CS, Tominaga M, Ogawa H, Takamori K.
  • Organizer: 第46回日本研究皮膚科学会
• [Book] 抗うつ薬、神経障害性疼痛治療薬、シクロスポリン、紫外線療法、マクロライドなどが痒みに効くメカニズム (2022)
  • Author(s): 外山 扇雅、冨永 光俊、高森 建二
  • Total Pages: 9
  • Publisher: Derma
• [Book] 新しい診療技術 かゆみに対する最新研究 (2022)
  • Author(s): 冨永光俊、外山扇雅、鎌田弥生、髙森建二
  • Total Pages: 5
  • Publisher: アレルギーの臨床
• [Book] 新しい診療技術 かゆみに対する最新研究 (2022)
  • Author(s): 冨永 光俊, 外山 扇雅, 鎌田 弥生, 高森 建二
  • Total Pages: 5
  • Publisher: アレルギーの臨床
• [Remarks] 防腐剤や大気汚染物質が皮膚の感覚異常を起こす可能性を確認
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/20211209-01.html
• [Remarks] 触刺激による皮膚でのかゆみの発生と調節メカニズムを解明
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/20210927-01.html
• [Remarks] 炎症を抑え皮膚の恒常性を維持するメカニズムを解明
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/20210906-01.html