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Fundamental research on SARS-CoV-2 pulmonary infection model mice aiming to create therapeutic strategies

Research Project

Project/Area Number 21K16333
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 54030:Infectious disease medicine-related
Research InstitutionNational Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition

Principal Investigator

Utsumi Daichi  国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 霊長類医科学研究センター, プロジェクト研究員 (70880871)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
KeywordsSARS-CoV-2 / variant of concern / hACE2 Tg mouse / 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2 / COVID-19 / hACE2 / SARS-CoV-2感染マウスモデル / ワクチン
Outline of Research at the Start

現在,世界的なパンデミックを引き起こしたSARS-CoV-2に対抗する手段が求められている。しかし,現時点でワクチン以外の予防または治療薬,さらには,感染により生じる合併症,免疫反応の異常による全身性合併症を標的とした治療法は未だ確立されていない。本研究では,マウスを用いてSARS-CoV-2感染モデルを樹立し,病態解析により,肺局所と肺局所から全身に伝搬したウイルスによって引き起こされる炎症および免疫応答に関する詳細な解析を行い,SARS-CoV-2に対する治療戦略創出に向けた基盤づくりを目指す。

Outline of Final Research Achievements

Using human angiotensin converting enzyme 2 transgenic (hACE2) mice, I established an animal model highly susceptible to SARS-CoV-2 (including mutant strains) via intratracheally infection. This model causes acute lung injury, weight loss, and ultimately death due to encephalitis. While an increase in inflammatory cells was observed in PBMC, no systemic inflammatory response such as cytokine storm was elicited, and it was not a complete evaluation system that perfectly mimicked human COVID-19 pathology, so it was utilized as an evaluation system for pharmaceuticals. Indeed, by immunizing with SARS-CoV-2 antigens and therapeutically administering neutralizing antibodies or antiviral drugs, these were able to prevent weight loss and death after infection. Furthermore, we found that it was also useful for exploring and evaluating pharmaceutical candidates and biomarkers.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究ではヒトACE2を過剰発現するhACE2マウスを用いることで、SARS-CoV-2に高感受性な動物モデルの確立に成功した。本モデルマウスはヒトCOVID-19の病態を完全に再現できてないためその病態解明は難しい。しかし、医薬品候補の効果評価するための試験系として有用である。実際、ワクチン、既存抗ウイルス薬や中和抗体の投与により、感染後の致死を防ぐことを学会や論文をとして報告した。また、共同研究により医薬品候補の評価やバイオマーカー探索にも貢献した。加えて、コロナウイルスが再流行した際、本知見を基に速やかにモデル作成ができ、候補品の安全性評価や薬理試験の系として利用されることが期待される。

Report

(3 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (6 results)

  • [Journal Article] d-Alanine as a biomarker and a therapeutic option for severe influenza virus infection and COVID-192023

    • Author(s)
      Kimura-Ohba Shihoko、Asaka Masamitsu N.、Utsumi Daichi、Takabatake Yoshitsugu、Takahashi Atsushi、Yasutomi Yasuhiro、Isaka Yoshitaka、Kimura Tomonori
    • Journal Title

      Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease

      Volume: 1869 Issue: 1 Pages: 166584-166584

    • DOI

      10.1016/j.bbadis.2022.166584

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Intratracheal trimerized nanobody cocktail administration suppresses weight loss and prolongs survival of SARS-CoV-2 infected mice2022

    • Author(s)
      Nagata Kayoko、Utsumi Daichi、Asaka Masamitsu N.、Maeda Ryota、Shirakawa Kotaro、Kazuma Yasuhiro、Nomura Ryosuke、Horisawa Yoshihito、Yanagida Yohei、Kawai Yugo、Sato Kei、Yamaoka Yutaro、Miyakawa Kei、Ryo Akihide、Yasutomi Yasuhiro、Imura Akihiro、Takaori-Kondo Akifumi
    • Journal Title

      Communications Medicine

      Volume: 2 Issue: 1 Pages: 152-152

    • DOI

      10.1038/s43856-022-00213-5

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Highly susceptible SARS-CoV-2 model in CAG promoter?driven hACE2-transgenic mice2021

    • Author(s)
      Asaka Masamitsu N.、Utsumi Daichi、Kamada Haruhiko、Nagata Satoshi、Nakachi Yutaka、Yamaguchi Tomokazu、Kawaoka Yoshihiro、Kuba Keiji、Yasutomi Yasuhiro
    • Journal Title

      JCI Insight

      Volume: 6 Issue: 19 Pages: 1-2

    • DOI

      10.1172/jci.insight.152529

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] CAGプロモーター駆動 hACE2 トランスジェニックマウスを用いた高感受性のSARS-CoV-2感染マウスモデル2021

    • Author(s)
      内海大知、浅賀正充、鎌田春彦、永田諭志、仲地ゆたか、山口智和、河岡義裕、久場敬司、保富康宏
    • Organizer
      第17回霊長類医科学フォーラム
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] CAGプロモーター駆動 hACE2 トランスジェニックマウスを用いた高感受性のSARS-CoV-2感染マウスモデル2021

    • Author(s)
      浅賀正充、内海大知、鎌田春彦、永田諭志、仲地ゆたか、山口智和、小檜山康司、石井健、河岡義裕、久場敬司、保富康宏
    • Organizer
      第44回分子生物学会年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] High susceptible model of SARS-CoV2 in CAG promoter-driven hACE2 transgenic mice2021

    • Author(s)
      Daichi Utsumi, Masamitsu Asaka, Haruhiko Kamada, Yoshihiro Kawaoka, Yasuhiro Yasutomi
    • Organizer
      第50回日本免疫学会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Establishment of SARS-CoV-2 respiratory tract infection model in CAG promoter-driven hACE2 transgenic mice2021

    • Author(s)
      Daichi Utsumi, Masamitsu Asaka, Haruhiko Kamada, Satoshi Nagata, Yutaka Nakachi, Tomokazu Yamaguchi, Yoshihiro Kawaoka, Keiji Kuba, Yasuhiro Yasutomi
    • Organizer
      第95回薬理学会年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)酵素活性によるCOVID-19急性肺傷害の治療効果2021

    • Author(s)
      山口 智和、星崎 みどり、湊 隆文、韮澤 悟、浅賀 正充、新山 真由美、安 健博、内海 大知、永田 諭志、鎌田 春彦、神谷 亘、河岡 義裕、保富 康宏、今井 由美子、久場 敬司
    • Organizer
      第95回薬理学会年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] CAG-hACE2 Tg マウスを用いたSARS-CoV-2経気道感染モデルの樹立2021

    • Author(s)
      内海大知、浅賀正充、鎌田春彦、永田諭志、仲地ゆたか、山口智和、河岡義裕、久場敬司、保富康宏
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-01-30  

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