| Project/Area Number |
21K16344
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
Shobatake Ryogo 奈良県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (40771027)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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| Keywords | 間歇的低酸素 / インスリン抵抗性 / ミオカイン / 睡眠時無呼吸症候群 / 2型糖尿病 / 糖尿病 / Intermittent hypoxia / myokines / IL-8 / osteonectin / myonectin / OCT1 / NRF2 / 骨格筋 |
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| Outline of Research at the Start |
睡眠時無呼吸症候群 (Sleep apnea syndrome; SAS) 患者は睡眠中に繰り返す無呼吸により、全身の組織、細胞は間歇的低酸素 (Intermittent hypoxia; IH)に曝露される。SASの重症化はインスリン抵抗性との関連が指摘されている。骨格筋はグルコースの取り込みにとって重要な代謝組織である。今回、マウスC2C12細胞とヒトRD細胞を用いてIHがグルコースの取り込みや利用に関わる遺伝子と筋細胞で発現・分泌されるインスリン抵抗性に関わる生理活性因子の遺伝子発現に与える影響とその分子機序について検討する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Sleep apnea syndrome is characterized by recurrent episodes of oxygen desaturation and reoxygenation (intermittent hypoxia [IH]) and is a risk factor for insulin resistance/Type 2 diabetes. We exposed human RD and mouse C2C12 muscle cells to normoxia or IH and measured their mRNA levels by real-time RT-PCR. We found that IH significantly increased the mRNA and protein levels of muscle-derived insulin resistance-factors (myokines) such as IL-8, osteonectin (ON), and myonectin (MN) in muscle cells. Deletion analyses revealed that the regions -152 to -151 in IL-8, -105 to -99 in ON, and - 3741 to -3738 in MN promoters were responsible for the activation by IH in RD cells. The promoters contain consensus transcription factor binding sequences for OCT1 in IL-8 and MN promoters, and for NRF2 in ON promoter, respectively. The introduction of siRNA for OCT1 abolished the IH-induced expression(s) of IL-8 and MN and siRNA for NRF2 abolished the IH-induced expression of ON.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
睡眠時無呼吸症候群の主病態である間歇的低酸素 （IH）が、インスリン抵抗性に関連するミオカイン遺伝子の発現に与える影響を検討した。IHにより筋細胞においてIL-8、osteonectin (ON)、myonectin (MN) 遺伝子発現が転写レベルで亢進し、IL-8、MNはOCT1、ONはNRF2を転写因子として必要とすることを示した。SAS患者では、IL-8、ON、MNの遺伝子発現増加が、筋肉組織において炎症性表現型を誘導し、インスリン抵抗性に寄与していると考えられた。
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