代謝性血管障害における肝由来XORと脂肪由来アディポネクチンの意義の解明
| Project/Area Number |
21K16353
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
藤島 裕也 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10779789)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | キサンチン酸化還元酵素 / アディポネクチン / T-cadherin / 糖尿病 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 動脈硬化症 |
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| Outline of Research at the Start |
メタボリックシンドロームを背景とした糖尿病や非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、それぞれ血管障害と強く関連することが知られているが、その分子メカニズムは十分に解明されていない。本研究では、NAFLD患者で血中での活性が上昇するキサンチン酸化還元酵素（XOR）と、内臓脂肪蓄積に伴い血中濃度が減少するアディポネクチンに注目し、これらの因子が血管障害に及ぼす影響を明らかとすることで、心血管疾患に対する治療応用を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
1）NAFLDにおける血中XOR活性の上昇と、その血管障害・動脈硬化性疾患への関与
NAFLD病態において血中に過剰に逸脱した肝XORが、血管内皮障害や動脈硬化症の進展に関与し得ること、また、BEYOND-UA研究のサブ解析により肝障害合併・高尿酸血症患者では、XOR阻害薬（Topiroxostat）の投与で血管伸展性指標が改善することを報告した（Biomedicines. 2023）。さらに、Febuxostatによる介入試験であるPRIZE研究のサブ解析を行った。その結果、ベースラインのALT/AST値が中央値および30 U/L以上の被験者において、非薬物療法群では有意なCAVIの上昇が認められた一方で、Febuxostat群では変化はなく、有意な群間差を認めた（論文投稿中）。
2）アディポネクチンのT-cadherinを介した糖尿病性細小血管障害への作用の解明
各種CreマウスとT-cad floxマウスを用いてT-cad発現細胞・特異的なT-cad欠損マウスを構築し、各組織のT-cadがアディポネクチン(APN)の体内動態に及ぼす影響を評価した。血中APN濃度は、全身性（Ubiquitin-CreERT2）・T-cad欠損マウスではCre誘導後に約4倍程度、血管内皮細胞特異的（VE-cadherin-CreERT2）・T-cad欠損マウスでは約3倍、体性幹細胞/pericyte特異的（PDGFRα-CreERT2）・T-cad欠損マウスでは約1.5倍と、経時的な血中APN濃度の上昇がみられた。一方で、骨格筋細胞（MCK-Cre）や心筋細胞（αMHC-Cre）・特異的 T-cad欠損マウスでは血中APN濃度に明らかな変化はみられなかった。以上の結果より、APNの生体内動態においては特に血管内皮細胞のT-cadの影響が大きいことが示唆された。
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Report
(3 results)
Research Products
(25 results)
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[Journal Article] Identification and clinical associations of three forms of circulating T-cadherin in human serum.2021
Author(s)
Fukuda S, Kita S, Miyashita K, Iioka M, Murai J, Nakamura T, Nishizawa H, Fujishima Y, Morinaga J, Oike Y, Maeda N, Shimomura I.
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Journal Title
J Clin Endocrinol Metab.
Volume: -
Issue: 5
Pages: 1333-1344
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Plasma xanthine oxidoreductase activity in Japanese patients with type 2 diabetes across hospitalized treatment.2021
Author(s)
Kawachi Y, Fujishima Y, Nishizawa H, Nagao H, Nakamura T, Akari S, Murase T, Taya N, Omori K, Miyake A, Fukuda S, Takahara M, Kita S, Katakami N, Maeda N, Shimomura I.
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Journal Title
J Diabetes Investig.
Volume: -
Issue: 8
Pages: 1512-1520
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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