マクロファージ増殖抑制を介したGPR43による糖尿病心筋症発症抑制の検討

• Project/Area Number: 21K16356
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 花谷 聡子 熊本大学, 病院, 特任助教 (60814762)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 糖尿病心筋症 / 短鎖脂肪酸 / 動脈硬化 / マクロファージ増殖

Outline of Research at the Start

糖尿病心筋症は糖尿病患者の生命予後に影響することからその病態解明が求められている。当教室では組織増殖マクロファージが炎症を介して動脈硬化進展に関与していることを報告し、短鎖脂肪酸である酢酸がマクロファージの増殖抑制効果をもつことを見いだしている。短鎖脂肪酸の受容体GPR43は免疫応答の保全に寄与しており、本研究ではGPR43を介した免疫応答の制御が糖尿病心筋症の発症・進展を抑制するという仮説を証明するため、マクロファージ特異的増殖抑制マウスとGPR43遺伝子改変マウスを用いた実験を行い、GPR43活性化による免疫応答制御が糖尿病心筋症の新規治療法となり得ることの証明を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

申請者らは、マクロファージに発現するGPR43を介した免疫応答の制御が糖尿病心筋症の発症・進展を抑制するという仮説を立てており、本研究ではGPR43を介した免疫応答を制御することが糖尿病心筋症の新規治療法となり得ることの証明を目指している。
GPR43は短鎖脂肪酸の受容体である。糖尿病モデル動物での実験を開始する前に、マクロファージに対する短鎖脂肪酸、GPR43シグナルの影響について検討を行った。骨髄由来マクロファージを短鎖脂肪酸の一種である酢酸塩で刺激すると、マクロファージの増殖が抑制されることを確認した。また、GPR43ノックアウトマウスから抽出した骨髄由来マクロファージにおいて、酢酸塩刺激によるマクロファージ増殖抑制が解除されたことから、酢酸塩によるマクロファージ増殖抑制はGPR43を介した作用であると考えられた。また、糖尿病心筋症にみられる心臓組織リモデリングに関与することが報告されているTNFαやMCP-1などの炎症マーカーも低下するデータが得られている。その作用機序としてAMPKシグナルの活性化が関与しているかどうか検討中である。
糖尿病心筋症と同様に、糖尿病患者における心不全の原因となる虚血性心疾患についての評価も並行して行っている。当教室では、マクロファージ増殖は動脈効果の進行に寄与することを報告しており、短鎖脂肪酸によるマクロファージ増殖抑制効果も動脈硬化進行を抑制しうることを確認中である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

予定していた動物実験開始前の予備実験を追加して行ったこと、動脈効果に関する評価を追加しているため予定よりも遅れている。

Strategy for Future Research Activity

予定していた糖尿病モデルマウスの作成を行う。また、動物実験の準備と並行して培養心筋細胞を用いた細胞実験を進める。