To elucidate of new mechanism of hematogenous metastasis by stromal cells in gastric cancer

• Project/Area Number: 21K16384
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Uchihara Tomoyuki 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (60835172)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2021: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
• Keywords: 腫瘍微小環境 / 胃がん / cCAF / CTC クラスター / 抗血小板療法 / 血行性転移 / CTC / CTCクラスター / cCAFs / ストローマ / CAFs / CTCs

Outline of Research at the Start

2014年に報告された胃癌の遺伝子型サブタイプ分類に関する研究成果から、胃がん進展における腫瘍間質の重要性が明らかにされた。これまでに我々の研究グループでは胃がん浸潤や抗がん剤抵抗性獲得とCAFsとの関連について明らかにしてきた。今回、循環血液中のcCAFに注目しているが、cCAFが胃がん転移に及ぼす影響に関する詳細なメカニズムは明らかになっていない。cCAFと胃がん転移の関連について、シングルセル解析を用いた網羅的解析によって胃がん転移を引き起こすcCAF由来因子の解明と新しい知見に繋がる可能性を有する。

Outline of Final Research Achievements

We made the hypothesis that circulating cancer associated fibroblasts (cCAFs) are involved in hematogenous metastasis of gastric cancer. We confirmed cCAFs in the blood of gastric cancer distant metastasis model mice and gastric cancer patients, and detected CTC (Cirulating Tumor Cells) clusters consisting of multiple cancer cells and cCAFs, indicating that CTC clusters are involved in hematogenous metastasis. Furthermore, we hypothesized that platelets are involved in the formation of CTC clusters. We found that administration of antiplatelet drugs to hematogenous metastasis of gastric cancer mouse model markedly reduced CTC clusters and metastasis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

がん細胞をとりまく腫瘍微小環境 (腫瘍間質)において線維芽細胞は、がん細胞やその他の免疫細胞等により活性化され、CAFsとして様々な物質を分泌しがん進展に関わることが知られている。一方で、検査および治療法の進歩に関わらず、進行胃がん患者に対しては転移・再発のため依然として満足できる遠隔成績は得られていない。今回、胃がんにおけるcCAF・CTC クラスターに注目することで、これまで明らかになっていない新たな血行性転移形成メカニズムの解明や新規薬剤開発につながる可能性を有する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Duke-NUS Medical School(シンガポール)
• [Int'l Joint Research] MD-Anderson Cancer Center(米国)
• [Journal Article] Metabolic shift to serine biosynthesis through 3-PG accumulation and PHGDH induction promotes tumor growth in pancreatic cancer (2021)
  • Author(s): Itoyama R, Yasuda-Yoshihara N, Kitamura F, Yasuda T, Bu L, Yonemura A, Uchihara T, Arima K, Hu X, Jun Z, Okamoto Y, Akiyama T, Yamashita K, Nakao Y, Yusa T, Kitano Y, Higashi T, Miyata T, Imai K, Hayashi H, Yamashita Y, Mikawa T, Kondoh H, Baba H, Ishimoto T
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 523 Pages: 29-42
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2021.09.007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inflammation-driven senescence-associated secretory phenotype in cancer-associated fibroblasts enhances peritoneal dissemination (2021)
  • Author(s): Yasuda T, Koiwa M, Yonemura A, Miyake K, Kariya R, Kubota S, Yokomizo-Nakano T, Yasuda-Yoshihara N, Uchihara T, Itoyama R, Bu L, Fu L, Arima K, Izumi D, Iwagami S, Eto K, Iwatsuki M, Baba Y, Yoshida N, Ohguchi H, Okada S, Matsusaki K, Sashida G, Takahashi A, Tan P, Baba H, Ishimoto T.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 34 Issue: 8 Pages: 108779-108779
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108779
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Annexin A6 in Extracellular Vesicles from Cancer-associated Fibroblasts Induces Drug Resistance (2021)
  • Author(s): 内原 智幸
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会、ポスター