| Project/Area Number |
21K16389
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
Itoh Takumi 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任助教 (80811835)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 炎症性サイトカイン / IL-26 / 乳癌 / 薬剤耐性 / Th17 / トリプルネガティブ乳癌 / EGFR-TKI / 腫瘍免疫 / 癌微小環境 |
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| Outline of Research at the Start |
トリプルネガティブ乳癌(TNBC)では上皮成長因子受容体(EGFR)の高発現が認められるが、臨床でのEGFR阻害薬の有効性は乏しい。申請者は炎症性サイトカインのIL-26がTNBC細胞のバイパスシグナルを強力に活性化し、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)の耐性を獲得させ、その作用機序として新規レセプターが関与する結果を得た。
本研究では、TNBCにおけるEGFR-TKI耐性獲得に特に重要な新規IL-26レセプターを特定し、IL-26のバイパス経路活性化のメカニズムを探索することでIL-26のより詳細な役割の解明を行う。
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| Outline of Final Research Achievements |
Triple-negative breast cancer (TNBC) has a poor prognosis compared to other breast cancer subtypes. Although epidermal growth factor receptor (EGFR) is overexpressed in TNBC, clinical trials with EGFR inhibitors including tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKI) in TNBC have heretofore been unsuccessful. In this study, to understand the molecular mechanisms involved in the differences in EGFR-TKI efficacy on TNBC between human and mouse, we focused on the effect of IL-26, which is absent in mice. We investigated the mechanisms involved in IL-26-mediated EGFR-TKI resistance in TNBC. IL-26 induced activation of AKT and JNK signaling against EGFR-TKI-induced endoplasmic reticulum (ER) stress, leading to tumor growth. Meanwhile, the blockade of IL-26 overcame EGFR-TKI resistance in TNBC. Our work provides novel insights into the mechanisms of EGFR-TKI resistance in TNBC, while also suggesting IL-26 as a possible therapeutic target in TNBC.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究では、申請者が培ってきた独自の疾患モデルや技術を使用してEGFR-TKI耐性におけるIL-26の役割を明らかにし、IL-26による薬剤耐性メカニズムを解明した。さらに、ヒト化抗IL-26mAbの中和活性評価を行い、マウスのTNBCモデルに対するIL-26をターゲットとした治療法の有効性を確認した。これにより、IL-26抗体はEGFR-TKI耐性獲得が問題となっている肺癌や治療標的の無い難治性癌などに対しても、新しい治療法を確立するシーズとなる可能性が期待できる。さらに、樹立した抗体は、IL-26が関与する炎症性疾患の治療応用にも将来的に波及させることも可能だと考える。
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