Project/Area Number |
21K16417
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Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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Research Institution | Osaka University |
Principal Investigator |
Ishida Tomo 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (60804052)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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Keywords | GIST / 遺残細胞 / フェロトーシス / 分子標的治療 / persister cell / 代謝 / グルタチオン |
Outline of Research at the Start |
我々は先行研究においてGIST細胞株にイマチニブを一定期間投与することで、dormancyな遺残細胞状態を経たのちに、二次耐性型遺伝子変異を有する耐性細胞が生まれるという実臨床と同様の現象をin vitroにて再現してきた。さらにこのようなdormancyな遺残細胞は、先行研究において、代謝の面からは親株や遺伝子変異を伴う耐性株とは異質な細胞集団であることを示唆するデータを得ている。本研究では遺残細胞がどのように化学療法から逃避できるのか網羅的に解析を行うことを目的とした。そのメカニズムの一因と示唆される代謝の変化を中心に解明し、さらにはその機能に基づく新規治療の開発を目的とした。
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Outline of Final Research Achievements |
Despite the effectiveness of tyrosine kinase inhibitors (TKI), GIST develop after the withdrawal of TKI. Based on previous studies, a subpopulation of drug-tolerant cells called persister cells may be responsible for the recurrence.The metabolic changes were investigated in imatinib-derived persister GIST cells. We investigated the efficacy and the mechanism of GPX4 inhibitor, which is known as a major inducer of ferroptosis. We demonstrated a downregulation of glucose metabolism, subsequent decrease in the glutathione level and sensitivity to glutathione peroxidase 4 (GPX4) inhibitor, RSL3 in persister cells. As the cell death induced by RSL3 was found to be irondependen and caspase-independent, loss of GPX4 function could have possibly induced selective persister cell ferroptotic death. In the xenograft model, we confirmed the inhibition of tumour regrowth after discontinuation of imatinib treatment. RSL3 combined with TKI may be a promising therapy for GIST.
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Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
化学療法後の遺残細胞に関しては肺癌・乳癌・皮膚癌などで報告があるが、いずれも「分子標的治療薬投与後」の遺残細胞に共通する現象として捉えられている。GISTは、固形腫瘍における分子標的治療の成功モデルケースであり、その耐性メカニズムの解明は、GISTのみならず肺がん、血液がん、大腸がん等で、分子標的治療薬が用いられるすべての疾患の耐性の解明につながると考えられ非常に大きな意義があると考えられる。 さらには、本治療が臨床応用されることで、中止不可能とされているGISTにおけるチロシンキナーゼ阻害剤が有効中止の可能性ができ社会的にも価値が高いと考えられる。
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