Effect of RNA editing in ulcerative colitis and its potential as biomarker

• Project/Area Number: 21K16422
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 近藤 喜太 岡山大学, 大学病院, 助教 (50534765)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: RNA editing / 潰瘍性大腸炎 / 大腸癌 / バイオマーカー

Outline of Research at the Start

潰瘍性大腸炎は、主として大腸粘膜を侵し潰瘍を形成する、自己免疫性の炎症性腸疾患である。発症機序はいまだ不明な部分も多く、難治症例が増加している。近年、自己免疫疾患の一つの全身性エリテマトーデス（SLE）の発症機序として、RNA塩基配列の変化（RNA編集）に伴うネオアンチゲンの生成と自己免疫の誘導が報告された。
今回我々は、このRNA編集理論を潰瘍性大腸炎に当てはめ、発症機序をRNA編集の観点から解析するとともに、RNA編集酵素阻害剤を用いた治療法を確立することとした。また、RNA編集酵素発現による潰瘍性大腸炎関連発癌予測バイオマーカーの構築も目指す。

Outline of Annual Research Achievements

背景と目的：潰瘍性大腸炎（UC）は、大腸炎関連大腸新生物（CAN）を発症する可能性がある。アデノシン-イノシンRNA編集は、RNAに作用するアデノシンデアミナーゼ（ADAR）によって制御され、AZIN1を含む重要な癌遺伝子の転写後修飾を誘導し、大腸癌の発生につながる。そこで、ADAR1がUCにおけるCANの発症に関与している可能性があると考えた。
方法：UC139例（急性期40例、寛解期73例、CAN26例）のコホートを系統的に解析した。炎症の程度はMayo endoscopic score (MES)を用いて評価した。
結果： 1型IFN関連炎症経路は、活動性UCの直腸、UC-CANの直腸、UC-CAN患者の腫瘍部位で発現が上昇した。ADAR1の発現はCAN症例の結腸全体でアップレギュレートされていたが、非CANのMES0症例ではダウンレギュレートされていた。直腸におけるADAR1発現は、p53やβ-カテニンよりもCANの発症をよく予測し、曲線下面積AUCは0.93であった。UCにおけるADAR1の高発現とAZIN1 RNA編集の高発現は、in vitro解析でFusobacteriumなどのUC特異的マイクロバイオームからの1型IFN刺激が引き金となった。フソバクテリウムによって発現が促進されるADAR1によるAZIN1 RNA編集の誘導は、UCの発がんを誘発する可能性がある。
結論：MES0型UC患者の直腸におけるADAR1発現を評価することでCANのリスクを評価することができ、UC患者を不必要な大腸内視鏡検査から解放し、患者の身体的負担を軽減することができる。RNA編集はUCの発癌に関与している可能性があり、UCにおけるCANの予防や治療を促進するために利用できる可能性がある。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

臨床サンプルの解析は順調に完了している。炎症性腸疾患マウスモデルの構築を行いたいが、若干遅れが生じている。

Strategy for Future Research Activity

臨床サンプルの解析はおおむね終了した。今後は動物モデルを作成し、RNA編集を抑制することによる発癌抑制モデルを作成したい。

Research Products

• [Journal Article] RNA Editing is a Valuable Biomarker for Predicting Carcinogenesis in Ulcerative Colitis (2022)
  • Author(s): Takahashi Kazutaka、Shigeyasu Kunitoshi、Kondo Yoshitaka、Gotoh Kazuyoshi、Yano Shuya、Umeda Yuzo、Inokuchi Toshihiro、Xu Caiming、Yoshida Kazuhiro、Umeda Hibiki、Takahashi Toshiaki、Takeda Sho、Yoshida Ryuichi、Teraishi Fuminori、Kishimoto Hiroyuki、Mori Yoshiko、Noma Kazuhiro、Okugawa Yoshinaga、et al.
  • Journal Title: Journal of Crohn's and Colitis Volume: jjac186 Issue: 5 Pages: 754-766
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjac186
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research