PDOXモデルを用いたWarburg効果を標的とする肝内胆管癌外科治療戦略の開発
| Project/Area Number |
21K16443
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
楊 知明 京都大学, 医学研究科, 助教 (20842826)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 肝内胆管癌 / PDXモデル / Warburg効果 / 癌特異的糖代謝 / 酸化ストレス / PDOXモデル |
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| Outline of Research at the Start |
肝内胆管癌の予後は未だ不良であるため、down-stagingや予後延長を目的とした集学的外科治療が期待される。われわれは、Warburg効果が肝内胆管癌の術後予後に関連することを示しており、術前治療の良い標的であるとの仮説を立てた。本研究では、腫瘍組織の不均一性・微小環境などを忠実に再現する患者由来同所性異種移植(Patient-Derived Orthotopic Xenograft [PDOX]) モデルを作成し、肝内胆管癌におけるWarburg効果を標的とする外科治療開発の基盤実験を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
Patient-Derived (Orthotopic) Xenograft (PD(O)X)モデルは、患者から採取した腫瘍組織片を免疫不全マウスに移植するモデルで、従来行われている細胞株移植モデルと比較して癌の不均一性や癌微小環境の再現性に優れたモデルとして注目されている。我々は肝内胆管癌の新たな治療標的としてWarburg効果に着目し、肝内胆管癌由来PDXモデルを用いてこれを検証することを計画した。
PDXモデルは倫理委員会承認後、患者より同意を得た肝内胆管癌切除標本より一部を移植用として採取し、細断した組織片をヌードマウスの皮下に移植する実験系を用いた。また同所性移植モデルとなるPDOXモデルは、皮下移植でのPDXモデルを確立したのち、皮下生着腫瘍を肝臓内に移植する方法を計画した。
昨年度は患者の同意を得ることができた５例の肝内胆管癌症例から移植用組織片を採取し、PDXモデルの作成を試みた。そのうち3例に皮下での腫瘤形成が認められ、3ヶ月飼育後に犠死させ腫瘍の生着を組織学的に観察した。その結果腫瘤内のごく一部に癌細胞の集簇が確認できたものの、大部分が線維芽細胞や炎症細胞に置換されており、純粋な癌細胞の生着はほとんど見られなかった。
一方、切除標本や臨床データを用いてWargurg効果の代表的マーカーであるGLUT1とさまざまな細胞増殖制御因子との関連を関連を評価した。その結果、細胞内酸化ストレス制御に関与するタンパクとの関連が認められた。現在このタンパクを標的とした抗腫瘍効果の検証をin vitro/vivo実験にて実施中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
新型コロナウイルス感染症（特に2022年夏の流行）により病院、研究室運営に大きく制限が掛けられ、一時手術症例数は減少した。その後は手術症例も回復基調ではあるが、肝内胆管癌手術症例の元来の少なさを考慮すると、未だ十分な症例数が蓄積できていない。
肝内胆管癌のうち、胆管浸潤型に対しては切除後速やかに胆管よりホルマリン注入をするため、PDXモデルには使用できない。2021年度・2022年度は胆管浸潤型が多かったのも影響している。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続きPDXモデルの症例数を蓄積し、モデルの確立を試みる。また細胞外基質等を用いて生着率の向上を目指したい。
一方、Warburg効果との関連を示唆するタンパクXを同定した。そのタンパクXと癌特異的糖代謝や抗腫瘍効果との詳細な関連、メカニズムに関して、引き続き実験を行う。
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Report
(2 results)
Research Products
(22 results)
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[Presentation] Evaluation of Liver Function for Borderline Resectable Hepatocellular Carcinoma2022
Author(s)
Tomoaki YOH, Takamichi ISHII, Takahiro NISHIO, Yukinori KOYAMA, Satoshi OGISO, Ken FUKUITSU, Satoru SEO, Koichiro HATA, Toshihiko MASUI, Kojiro TAURA, Etsuro HATANO
Organizer
第34回日本肝胆膵外科学会
Related Report
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[Presentation] Superior Prognostic Value of Metabolic Tumor Volume to Conventional Parameter by 18F-FDG PET/CT for Hepatocellular Carcinoma after Hepatectomy2022
Author(s)
Makoto KURIMOTO, Satoru SEO, Tomoaki YOH, Yuichi TAKAMATSU, Yutaro HORI, Rei TODA, Takahiro NISHIO, Yukinori KOYAMA, Satoshi OGISO, Ken FUKUMITSU, Takamichi ISHII, Kojiro TAURA, Etsuro HATANO
Organizer
AOS 2022 & KCA Annual Meeting 2022
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