Analyzing the mechanism of CCL8 induce immune checkpoint molecules including PD-L2

• Project/Area Number: 21K16452
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: OKADOME KAZUO 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (80867200)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000); Fiscal Year 2021: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: CCL8 / 免疫チェックポイント / PD-L1 / PD-L2 / 腫瘍関連マクロファージ

Outline of Research at the Start

本研究では免疫チェックポイントの新たな制御メカニズムとしてケモカインのCCL8に注目し、CCL8がどのような機序でPD-L2発現を誘導するのか、あるいはCCL8と様々な免疫チェックポイント関連分子との関係について明らかにすることを目的とする。食道癌切除標本を用いたCCL8発現細胞の同定やCCL8発現と各種免疫チェックポイント関連分子との関係を調査する他、in vitro および in vivoの実験でRecombinant CCL8や中和抗体等を用いて、CCL8によるPD-L2を始めとした免疫チェックポイント関連分子を誘導するメカニズムについて明らかにする。

Outline of Final Research Achievements

We found that the chemokine CCL8 correlated with various immune checkpoint molecules in the public database and our clinical samples. We hypothesized that CCL8 could have an important role to regulate immune checkpoint molecules. We found that CCL8 activate tumor-associated macrophages and lymphocytes and increased several cytokines they release, this activation could increase the expression of various immune checkpoint-associated molecules in cancer cells.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

様々な癌種で免疫チェックポイント阻害剤が適応となっているが、奏功率に関与するとされている免疫チェックポイント関連分子の発現には個人差があるため、それらの制御メカニズムを明らかにすることが重要である。ケモカインのCCL8が免疫チェックポイント関連分子を増強するメカニズムが明らかになったことで、ケモカインも腫瘍免疫を評価する上で重要であることが再確認された。またこれらのメカニズムをターゲットとした新たな免疫療法の開発に繋がる可能性も期待できる。

Research Products

• [Journal Article] Intratumour Fusobacterium nucleatum and immune response to oesophageal cancer (2023)
  • Author(s): Kosumi Keisuke、Baba Yoshifumi、Yamamura Kensuke、Nomoto Daichi、Okadome Kazuo、Yagi Taisuke、Toihata Tasuku、Kiyozumi Yuki、Harada Kazuto、Eto Kojiro、Sawayama Hiroshi、Ishimoto Takatsugu、Iwatsuki Masaaki、Iwagami Shiro、Miyamoto Yuji、Yoshida Naoya、Watanabe Masayuki、Baba Hideo
  • Journal Title: British Journal of Cancer Volume: 128 Issue: 6 Pages: 1155-1165
  • DOI: 10.1038/s41416-022-02112-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Fusobacterium nucleatum promotes esophageal squamous cell carcinoma progression via the NOD1/RIPK2/NF-κB pathway (2022)
  • Author(s): Nomoto Daichi、Baba Yoshifumi、Liu Yang、Tsutsuki Hiroyasu、Okadome Kazuo、Harada Kazuto、Ishimoto Takatsugu、Iwatsuki Masaaki、Iwagami Shiro、Miyamoto Yuji、Yoshida Naoya、Watanabe Masayuki、Moroishi Toshiro、Komohara Yoshihiro、Sawa Tomohiro、Baba Hideo
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 530 Pages: 59-67
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2022.01.014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PD‐L1 and PD‐L2 expression status in relation to chemotherapy in primary and metastatic esophageal squamous cell carcinoma (2021)
  • Author(s): Okadome Kazuo、Baba Yoshifumi、Yasuda‐Yoshihara Noriko、Nomoto Daichi、Yagi Taisuke、Toihata Tasuku、Ogawa Katsuhiro、Sawayama Hiroshi、Ishimoto Takatsugu、Iwatsuki Masaaki、Iwagami Shiro、Miyamoto Yuji、Yoshida Naoya、Watanabe Masayuki、Komohara Yoshihiro、Baba Hideo
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 113 Issue: 2 Pages: 399-410
  • DOI: 10.1111/cas.15198
  • Peer Reviewed / Open Access