肝細胞癌における癌幹細胞を標的とした新規治療戦略構築に関する研究

• Project/Area Number: 21K16461
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: The Tazuke Kofukai
• Principal Investigator: 河合 隆之 公益財団法人田附興風会, 医学研究所 腫瘍研究部, 研究員 (00813867)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 高悪性度肝癌 / 大腸癌肝転移 / 癌幹細胞 / 肝癌 / 肝細胞癌

Outline of Research at the Start

肝細胞癌の治療効果を改善するためには、転移・再発の中心的役割を担う癌幹細胞とともに、癌幹細胞の周囲環境を標的とした新規治療法の開発が重要である。本研究は、肝細胞癌において強い予後不良因子となるkeratin 19 (K19) に着目し、K19陽性癌幹細胞および周囲線維化肝を標的とする薬剤の有効性を検証することで、肝細胞癌の約15%を占めるK19陽性肝細胞癌に対する新規治療戦略構築を目的とする。肝細胞癌切除標本より得られる癌細胞を、個々の患者の背景肝を模した脱細胞化肝臓内で3次元立体培養し、K19陽性癌幹細胞を標的とした抗腫瘍薬、線維化肝を標的とした抗線維化薬などの有効性を検証する。

Outline of Annual Research Achievements

これまでに我々は、正常肝発生において種々の機能を果たす因子に着目した肝癌研究を進め、keratin 19 (K19) 肝細胞癌細胞が幹細胞形質を有しTGFβ/Smad pathwayの制御を介した種々の悪性形質に関与していること、sex determining region Y-box 9 (SOX9) 陽性肝細胞癌細胞はWnt/βcatenin pathwayの活性化を機能的背景として幹細胞形質を呈すること、胆管癌においてCD90発現はリンパ節転移を来しやすく予後不良因子となること、を報告してきた。また、K19 fragment (CYFRA 21-1) はK19陽性肝細胞癌の追跡血清マーカーとなること、糖代謝の画像検査の一つである18F-FDGPETにより肝細胞癌におけるK19発現予測が可能となること、Osteopontin (OPN) はSOX9陽性肝細胞癌の追跡血清マーカーとなることを示し、臨床応用の可能性を報告してきた。
これらの成果を背景として現在は、K19陽性肝細胞癌・SOX9陽性肝細胞癌・CD90陽性胆管癌が示す悪性形質についてsignaling pathwayの観点から検証を重ね、新規治療薬の創出に向け研究を進めている。また、種々の肝癌検体の遺伝子変異に関する網羅的調査結果の解析を進めた結果、高悪性度肝癌の一つである細胆管細胞癌について、胆管癌と類似した遺伝子的背景を有し、免疫チェックポイント阻害薬が治療薬となりうる可能性を示した。
一方、個々の肝癌症例が有する遺伝子情報に基づいた手術治療の可能性についても検証を進め、肝癌に対する低侵襲肝切除の術後成績に対する腫瘍学的有用性を示したほか、KRAS野生型大腸癌肝転移に対する系統的肝切除が術後生存期間を延長する独立予後改善因子となるという「大腸癌由来転移性肝癌に対する遺伝子背景別の手術治療の可能性」を示した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

K19陽性肝細胞癌・SOX9陽性肝細胞癌・CD90陽性胆管癌の遺伝子変異に関して、様々な理由により網羅的調査結果の解析および解釈に予想を超える時間を要している一方、細胆管細胞癌に対する新規治療薬の可能性・RAS野生型大腸癌由来転移性肝癌に対する遺伝子情報に基づいた手術治療の可能性が示唆されつつあるため、原発性・転移性を含む種々の高悪性度肝癌に対する遺伝子背景別の集学的治療を検討する必要が生じ、当初の予定よりも研究進捗に時間を要している。

Strategy for Future Research Activity

種々の高悪性度肝癌の制御に関わるsignaling pathwayの解析を進め、得られた結果から推察される新規治療薬候補の有効性を脱細胞化肝臓における肝癌3次元立体培養モデルにて検証する。また、肝癌（原発性肝癌・転移性肝癌）における遺伝子情報と手術治療の関係性を多機関共同前向き臨床研究にて調査し、個々の腫瘍が有する遺伝子情報に基づいた個別化外科治療の可能性を検証する。

Research Products

• [Journal Article] Combined hepatocellular-cholangiocarcinoma compared to hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma: Different survival, similar recurrence (2024)
  • Author(s): Amory B, Goumard C, Laurent A, Langella S, Cherqui D, Salame E, Barbier L, Soubrane O, Farges O, Hobeika C, Kawai T, Regimbeau JM, Faitot F, Pessaux P, Truant S, Resende V, Calderaro J, Augustin J, Caruso S, Sommacale D, Hofmeyr S, Ferrero A, Fuks D, Vibert E, Torzilli G, Scatton O, Brustia R
  • Journal Title: Surgery Volume: 175 Issue: 2 Pages: 413-423
  • DOI: 10.1016/j.surg.2023.09.040
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Integrated analyses of the genetic and clinicopathological features of cholangiolocarcinoma: cholangiolocarcinoma may be characterized by mismatch‐repair deficiency (2024)
  • Author(s): Makino Kenta、Ishii Takamichi、Takeda Haruhiko、Saito Yoichi、Fujiwara Yukio、Fujimoto Masakazu、Ito Takashi、Wakama Satoshi、Kumagai Ken、Munekage Fumiaki、Horie Hiroshi、Tomofuji Katsuhiro、Oshima Yu、Uebayashi Elena Yukie、Kawai Takayuki、Ogiso Satoshi、Fukumitsu Ken、Takai Atsushi、Seno Hiroshi、Hatano Etsuro
  • Journal Title: The Journal of Pathology Volume: 263 Issue: 1 Pages: 32-46
  • DOI: 10.1002/path.6257
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Management of Patients Receiving Antiplatelet Therapy During Gastroenterological Surgery (2023)
  • Author(s): Fujikawa T, Hasegawa S, Takahashi R, Naito S, Kaihara S, Uryuhara K, Hirata K, Tamura T, Terajima H, Kawai T, Okabe H, Machimoto T, Tanaka H, Honma S, Furumoto K, Honda G, Uemura S, Nishitai R, Hida K, Aoyama R, Wada S, Hirose T, Obama K
  • Journal Title: Annals of Surgery Volume: -
  • DOI: 10.1097/sla.0000000000006136
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of anatomical liver resection on patient survival in KRAS-wild-type colorectal liver metastasis: A multicenter retrospective study (2022)
  • Author(s): Kawai Takayuki、Ishii Takamichi、Uchida Yoichiro、Sato Asahi、Naito Shigetoshi、Kitaguchi Kazuhiko、Komatsubara Takashi、Nakamura Ikuo、Ogiso Satoshi、Fukumitsu Ken、Seo Satoru、Fujikawa Takahisa、Yasuchika Kentaro、Hirose Tetsuro、Zaima Masazumi、Taura Kojiro、Hatano Etsuro、Terajima Hiroaki
  • Journal Title: Surgery Volume: 172 Issue: 4 Pages: 1133-1140
  • DOI: 10.1016/j.surg.2022.05.014
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Clinical impact of lymphocyte/C-reactive protein ratio on postoperative outcomes in patients with rectal cancer who underwent curative resection (2022)
  • Author(s): Yamamoto Takehito、Fukuda Meiki、Okuchi Yoshihisa、Oshimo Yoshiki、Nishikawa Yuta、Hisano Koji、Kawai Takayuki、Iguchi Kohta、Okuda Yukihiro、Kamimura Ryo、Tanaka Eiji、Terajima Hiroaki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 17136-17136
  • DOI: 10.1038/s41598-022-21650-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Laparoscopic versus open liver resection for intrahepatic cholangiocarcinoma: Report of an international multicenter cohort study with propensity score matching (2022)
  • Author(s): Brustia R, Laurent A, Goumard C, Langella S, Cherqui D, Kawai T, Soubrane O, Cauchy F, Farges O, Menahem B, Hobeika C, Rhaiem R, Sommacale D, Okumura S, Hofmeyr S, Ferrero A, Pruvot F, Regimbeau JM, Fuks D, Vibert E, Scatton O
  • Journal Title: Surgery Volume: 171 Issue: 5 Pages: 1290-1302
  • DOI: 10.1016/j.surg.2021.08.015
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Our strategies to achieve both continuously producing board-certificated HBP surgeons and reducing postoperative pancreatic fistula incidence in pancreatic surgery (2023)
  • Author(s): 河合 隆之、仲野 健三、井口 公太、田浦 康二朗、寺嶋 宏明
  • Organizer: 第35回日本肝胆膵外科学会学術集会
• [Presentation] The efficacy of newly-introduced pancreatic dissection method using DS clip in distal pancreatectomy (2023)
  • Author(s): 河合隆之、久野晃路、山本健人、仲野健三、奥知慶久、井口公太、田中英治、福田明輝、田浦康二朗、寺嶋宏明
  • Organizer: 第78回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 当院における成人先天性胆道拡張症に対する腹腔鏡下手術導入と短期成績 (2023)
  • Author(s): 河合隆之、中能玲央、大下恵樹、久野晃路、山本健人、仲野健三、奥知慶久、井口公太、田中英治、福田明輝、田浦康二朗、寺嶋宏明
  • Organizer: 第36回日本内視鏡外科学会総会
• [Presentation] Impact of anatomical liver resection on patent survival in KRAS-wild type colorectal liver metastasis: A multicenter retrospective study (2022)
  • Author(s): 河合隆之,石井隆道,内田洋一朗,佐藤朝日,内藤滋俊,北口和彦,小松原隆司,井口公太,奥田雄紀浩,上村良,中村育夫,小木曾聡,福光剣,瀬尾智,藤川貴久,安近健太郎,廣瀬哲朗,財間正純,田浦康二朗,波多野悦朗, 寺嶋宏明
  • Organizer: 第34回日本肝胆膵外科学会学術集会
• [Presentation] 腹腔鏡下肝切除の知見を応用した、開腹肝切除における肝静脈周囲手術手技 (2022)
  • Author(s): 河合隆之、久野晃路、井口公太、奥知慶久、奥田雄紀浩、上村良、田中英治、福田明輝、寺嶋宏明
  • Organizer: 第30回日本消化器関連学会週間（JDDW2022）
• [Presentation] A retrospective analysis of our pancreatic transection method in laparoscopic distal pancreatectomy (2022)
  • Author(s): 河合隆之,奥田雄紀浩,久野晃路,山本健人,奥知慶久,井口公太,上村良,田中英治,福田明輝,寺嶋宏明
  • Organizer: 第77回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] Survival and perioperative outcomes following pancreatic surgery in super-elderly pancreatic ductal adenocarcinoma patients (2021)
  • Author(s): Takayuki Kawai, Kohta Iguchi, Yukihiro Okuda, Ryo Kamimura, Hiroaki Terajima
  • Organizer: 15th IHPBA World Congress
  • Int'l Joint Research