肝細胞癌における癌幹細胞を標的とした新規治療戦略構築に関する研究
| Project/Area Number |
21K16461
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | The Tazuke Kofukai |
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Principal Investigator |
河合 隆之 公益財団法人田附興風会, 医学研究所 腫瘍研究部, 研究員 (00813867)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 高悪性度肝癌 / 癌幹細胞 / 肝癌 / 肝細胞癌 |
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| Outline of Research at the Start |
肝細胞癌の治療効果を改善するためには、転移・再発の中心的役割を担う癌幹細胞とともに、癌幹細胞の周囲環境を標的とした新規治療法の開発が重要である。本研究は、肝細胞癌において強い予後不良因子となるkeratin 19 (K19) に着目し、K19陽性癌幹細胞および周囲線維化肝を標的とする薬剤の有効性を検証することで、肝細胞癌の約15%を占めるK19陽性肝細胞癌に対する新規治療戦略構築を目的とする。肝細胞癌切除標本より得られる癌細胞を、個々の患者の背景肝を模した脱細胞化肝臓内で3次元立体培養し、K19陽性癌幹細胞を標的とした抗腫瘍薬、線維化肝を標的とした抗線維化薬などの有効性を検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はこれまでに、keratin 19 (K19) ・sex determining region Y-box 9 (SOX9) といった正常肝発生における重要な因子に着目した研究を進め、K19は肝細胞癌の癌幹細胞マーカーでありK19陽性癌幹細胞はTGFβ/Smad pathwayの制御を介した種々の悪性形質に関与していること、SOX9はK19とは独立した肝細胞癌の癌幹細胞マーカーでありSOX9陽性癌幹細胞はWnt/βcatenin pathwayの活性化を機能的背景としていることを示してきた。また、K19の断片であるcytokeratin 19 fragment (CYFRA 21-1) はK19陽性癌幹細胞の新規追跡血清マーカーとなること、糖代謝の画像評価法である18F-FDGPETを用いて肝細胞癌におけるK19発現予測が可能であることを示してきた。
肝癌の治療効果を改善するためには、転移・再発の中心的役割を担う癌幹細胞をはじめとする高悪性度癌細胞とともに、こうした高悪性度肝癌細胞の悪性形質発現に寄与する周囲環境を標的とした新規治療法の開発が重要である。
現在、高悪性度肝癌検体の遺伝子変異に関する網羅的調査結果の解析を進め、K19陽性肝細胞癌・SOX9陽性肝細胞癌が示す悪性形質についてsignaling pathwayの観点から検証を重ねている。一方、肝癌における遺伝子情報と手術治療の関係性を調査し、個々の症例が有する遺伝子情報に基づいた手術治療の可能性についても検証を進めている。これまでに、肝癌に対する低侵襲肝切除の術後成績に対する有用性を示したほか、KRAS野生型大腸癌肝転移に対する系統的肝切除が術後生存期間を延長する独立予後改善因子となるという「大腸癌由来転移性肝癌に対する遺伝子背景別の手術治療の可能性」を示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
K19陽性肝細胞癌の遺伝子変異に関する網羅的調査結果の解析に当初の予定よりも時間を要している一方、SOX9陽性肝細胞癌やRAS野生型および変異型大腸癌由来転移性肝癌に関する臨床研究において遺伝子情報に基づいた手術治療の可能性が示唆されつつある。このため、K19陽性肝細胞癌を含む種々の高悪性度肝癌（原発性・転移性含む）に対する遺伝子背景別に最適な集学的治療を検討する必要が出てきており、当初の予定よりも研究進捗に時間を要している。
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| Strategy for Future Research Activity |
K19陽性肝細胞癌・SOX9陽性肝細胞癌・RAS野生型および変異型大腸癌由来転移性肝癌の制御に関わるsignaling pathwayの解析を進め、得られた結果から推察される新規治療薬候補の有効性を脱細胞化肝臓における肝癌3次元立体培養モデルにて検証していく。また、肝癌（原発性肝癌・転移性肝癌）における遺伝子情報と手術治療の関係性を多機関共同前向き臨床研究にて調査し、個々の腫瘍が有する遺伝子情報に基づいた個別化外科治療の可能性を検証する。
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Report
(2 results)
Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Laparoscopic versus open liver resection for intrahepatic cholangiocarcinoma: Report of an international multicenter cohort study with propensity score matching2022
Author(s)
Brustia R, Laurent A, Goumard C, Langella S, Cherqui D, Kawai T, Soubrane O, Cauchy F, Farges O, Menahem B, Hobeika C, Rhaiem R, Sommacale D, Okumura S, Hofmeyr S, Ferrero A, Pruvot F, Regimbeau JM, Fuks D, Vibert E, Scatton O
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Journal Title
Surgery
Volume: 171
Issue: 5
Pages: 1290-1302
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] Impact of anatomical liver resection on patent survival in KRAS-wild type colorectal liver metastasis: A multicenter retrospective study2022
Author(s)
河合隆之,石井隆道,内田洋一朗,佐藤朝日,内藤滋俊,北口和彦,小松原隆司,井口公太,奥田雄紀浩,上村良,中村育夫,小木曾聡,福光剣,瀬尾智,藤川貴久,安近健太郎,廣瀬哲朗,財間正純,田浦康二朗,波多野悦朗, 寺嶋宏明
Organizer
第34回日本肝胆膵外科学会学術集会
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