mRNA医薬による反応性アストロサイトの機能変換を標的とする脳梗塞後遺症再生治療

• Project/Area Number: 21K16603
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56010:Neurosurgery-related
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 福島 雄大 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助教 (40837895)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 脳梗塞 / mRNA医薬 / 神経再生 / アストロサイト / リハビリテーション

Outline of Research at the Start

脳梗塞に伴う神経学的後遺症を改善する治療法を開発するために、mRNA医薬による中枢神経機能再生治療研究を行う。
これまでの研究で、脳梗塞後の神経機能可塑性を障害する原因として、astrocyteが強く関わることを示唆するデータが得られている。そこで本研究では、・脳梗塞後の可塑性を障害するメカニズム探索としてのastrocyte phenotype解析、・可塑性を障害するastrocyte phenotypeを神経保護性astrocyteへ変換する遺伝子探索、・治療用遺伝子mRNAによる脳梗塞動物モデル神経再生治療研究を行う。

Outline of Annual Research Achievements

脳梗塞を発症することで生じる神経機能障害に対する有効な治療法はリハビリテーションのみである。しかし、発症から時間が経過することでリハビリテーションによる機能改善効率は低下し、後遺症として生涯にわたり定着する。本研究は、脳梗塞後リハビリテーションの慢性期神経機能後遺症に対する改善効率を増大させることを目的とした、神経機能再生治療研究である。その方法として、中枢神経系に内在している再生機能に着目し、mRNA医薬によりその再生効率を増大させることで神経機能後遺症の改善を図ることを目標とした。
2022年度までに、齧歯類脳梗塞モデルにおいて慢性期リハビリテーションの神経機能改善効率低下にastrocyteが強く関与することを明らかにした。さらに、astrocyteの遺伝子発現解析の結果、神経傷害性phenotypeとして知られるA1 astrocyteに特異的に発現している遺伝子の発現増加が認められた。これらの結果は、astrocyte phenotypeを、神経傷害性A1から神経保護性A2へ変換することが、慢性期リハビリテーションの神経機能改善効率低下を改善するための治療標的たりうることを示す結果であると考えられた。
これらの結果を踏まえ2023年度は、astrocyte in vitroモデルにおいて、mRNA医薬により強制発現させることで、astrocyte phenotypeを神経保護性へ変換する治療遺伝子探索研究を行った。先行研究において、astrocyte phenotypeとの関連が示されている神経保護因子ファミリーに着目し、これらをmRNA医薬により強制発現させることで、in vitro model上でのastrocyte phenotypeの変化を、RT-PCR法による解析を行った。

Research Products

• [Journal Article] Enhancement of bone regeneration by coadministration of angiogenic and osteogenic factors using messenger RNA (2023)
  • Author(s): Zhang Maorui、Fukushima Yuta、Nozaki Kosuke、Nakanishi Hideyuki、Deng Jia、Wakabayashi Noriyuki、Itaka Keiji
  • Journal Title: Inflammation and Regeneration Volume: 43 Issue: 1 Pages: 32-32
  • DOI: 10.1186/s41232-023-00285-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 神経疾患へのmRNA医薬応用 (2023)
  • Author(s): 福島 雄大、位髙 啓史
  • Journal Title: 脳神経内科 Volume: 98(6) Pages: 858-863
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] mRNA therapeutics for central nervous system disorders (2022)
  • Author(s): Fukushima Yuta、Itaka Keiji
  • Journal Title: Drug Delivery System Volume: 37 Issue: 3 Pages: 247-252
  • DOI: 10.2745/dds.37.247
  • ISSN: 0913-5006, 1881-2732
  • Year and Date: 2022-07-25
  • Open Access
• [Journal Article] Brain Dp140 alters glutamatergic transmission and social behaviour in the mdx52 mouse model of Duchenne muscular dystrophy (2022)
  • Author(s): Hashimoto Yasumasa、Kuniishi Hiroshi、Sakai Kazuhisa、Fukushima Yuta、Du Xuan、Yamashiro Kunihiko、Hori Kei、Imamura Michihiro、Hoshino Mikio、Yamada Mitsuhiko、Araki Toshiyuki、Sakagami Hiroyuki、Takeda Shin’ichi、Itaka Keiji、Ichinohe Noritaka、Muntoni Francesco、Sekiguchi Masayuki、Aoki Yoshitsugu
  • Journal Title: Progress in Neurobiology Volume: 216 Pages: 102288-102288
  • DOI: 10.1016/j.pneurobio.2022.102288
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Anti-Inflammatory Therapy for Temporomandibular Joint Osteoarthritis Using mRNA Medicine Encoding Interleukin-1 Receptor Antagonist (2022)
  • Author(s): Deng Jia、Fukushima Yuta、Nozaki Kosuke、Nakanishi Hideyuki、Yada Erica、Terai Yuki、Fueki Kenji、Itaka Keiji
  • Journal Title: Pharmaceutics Volume: 14 Issue: 9 Pages: 1785-1785
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics14091785
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] mRNA医薬の中枢神経系への応用－脳虚血性疾患および脊髄損傷治療― (2022)
  • Author(s): 福島 雄大
  • Journal Title: 日本核酸医薬学会誌 Volume: 26 Pages: 13-22
• [Presentation] ポストコロナのmRNA医薬－mRNA医薬による中枢神経疾患治療研究－ (2023)
  • Author(s): 福島雄大
  • Organizer: 第26回日本臨床脳神経外科学会
  • Invited
• [Presentation] mRNA therapeutics for central nervous system disorders. (2022)
  • Author(s): Yuta Fukushima, Hideyuki Nakanishi, Keiji Itaka.
  • Organizer: 8th Joint Symposium between IBB/TMDU and Chulalongkorn University on “Biomedical Materials and Engineering".
• [Presentation] mRNA医薬による虚血性中枢神経疾患に対する新たな治療法開発 (2021)
  • Author(s): 福島 雄大，位髙 啓史．
  • Organizer: 創薬薬理フォーラム第69回談話会
  • Invited
• [Presentation] mRNA医薬の中枢神経系への応用：脳虚血性疾患および脊髄損傷治療 (2021)
  • Author(s): 福島 雄大．
  • Organizer: 日本核酸医薬学会 第6回年会
  • Invited
• [Presentation] mRNA医薬の神経保護治療応用：ナノミセルを用いたBDNF mRNAによる全脳虚血後海馬神経細胞死治療 (2021)
  • Author(s): 福島 雄大，今井 英明，中冨 浩文，齊藤 延人，位髙 啓史．
  • Organizer: 第80回日本脳神経外科学会総会
• [Book] 虚血による神経障害の分子メカニズム. 日本臨牀. 80(増刊号1) 最新臨床脳卒中学（第2版） (2022)
  • Author(s): 福島 雄大, 斉藤 延人
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 日本臨牀社
• [Book] 虚血による神経障害の分子メカニズム. 日本臨牀. 80(増刊号1) 最新臨床脳卒中学（第2版） (2022)
  • Author(s): 福島 雄大, 斉藤 延人.
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 日本臨牀社