Development of therapeutic strategies for glioblastoma by simultaneously targeting tumor stem cells and differentiated tumor cells
| Project/Area Number |
21K16632
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
藤井 謙太郎 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (40799318)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | Glioblastoma / 膠芽腫 / 膠芽腫幹細胞 / 分化型膠芽腫細胞 / Glioma / 腫瘍幹細胞 / 分化型腫瘍細胞 / 50%阻害濃度 / 薬剤併用 / グリオーマ / 薬剤スクリーニング |
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| Outline of Research at the Start |
膠芽腫はきわめて予後不良で治療困難な腫瘍である。膠芽腫組織内では、未分化な膠芽腫幹細胞(GSC)が分化することで分化型膠芽腫細胞(DGC)が生成される。これまで、腫瘍形成、治療抵抗性、再発におけるGSCの重要性が注目を集め、GSCを標的とした治療戦略の研究が盛んに行われてきた。しかし、GSCがDGCと協調して膠芽腫の進展に寄与することが報告され、腫瘍細胞の不均一性に対応した治療戦略が必要であることがわかってきた。本研究の目的は、GSCとDGC、それぞれに特徴的な遺伝子発現パターンを基盤とした抗がん剤の網羅的スクリーニングを行い、DGC、GSCを同時標的とした薬剤併用療法を構築することである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までに、併用治療薬剤A(Glioblastoma stem cell: GSC target)と薬剤B(Differentiated glioblastoma cell: DGC target)を併用治療に用いる薬剤として決定し、併用効果の確認を行った。両薬剤の併用がPI3K-AKT-ｍTOR pathwayやCell cycleにかかわるpathwayを相乗的に抑制することを、ヒト由来膠芽腫細胞を使用した培養細胞レベルで確認した。またこれらの変化が生体内でも生じうることをヌードマウスを使用した動物実験レベルで確認した。動物実験では、マウスの脳内にヒト由来膠芽腫細胞を移植することで担脳腫瘍マウスモデルを作成し、薬剤を経口投与し、マウスの脳組織、腫瘍組織に及ぼす影響を評価した。その結果、PI3K-Akt-mTOR pathway抑制に伴う腫瘍浸潤範囲の縮小とCell cycle抑制に伴う細胞分裂が低下することが免疫染色により示された。
今年度は、これまでの検証に用いた細胞株とは別のヒト由来膠芽腫幹細胞株でも同様の変化が生じることを確認し、我々の検討した薬剤併用療法が、膠芽腫に広く適応可能かどうかを検討した。培養細胞レベルでは、前年度までの結果と同様に、薬剤Aと薬剤Bの併用は相乗的な効果を示すことが示された。またこれは細胞周期の停止、Apoptosisの誘導によるものであると考えられた。これらの結果から、我々が提唱する薬剤の併用は特定の膠芽腫細胞株のみならず、膠芽腫に広く適応可能である可能性が示されたと考えている。
今後は担脳腫瘍マウスモデルによる検証も検討している。
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Report
(3 results)
Research Products
(123 results)
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[Journal Article] Utility of Comprehensive Genomic Profiling for Precise Diagnosis of Pediatric-Type Diffuse High-Grade Glioma2023
Author(s)
Makino K , Otani Y , Fujii K , Ishida J , Hirano S , Suruga Y , Washio K , Nishida K , Yanai H , Tomida S , Ennishi D , Date I
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Journal Title
Acta Medica Okayama
Volume: 77
Issue: 3
Pages: 323-330
DOI
URL
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Genomic Profiling of a Case of Glioneuronal Tumor with Neuropil-like Islands2022
Author(s)
Tsuboi N , Ishida J , Shimazu Y , Edaki H , Uneda A , Otani Y , Fujii K , Kurozumi K , Ennishi D , Yanai H , Date I
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Journal Title
Acta Medica Okayama
Volume: 76
Issue: 4
Pages: 473-477
DOI
URL
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Pyogenic Ventriculitis After Anterior Skull Base Surgery Treated With Endoscopic Ventricular Irrigation And Reconstruction Using a Vascularized Flap2021
Author(s)
Tomita Y , Shimazu Y , Kawakami M , Matsumoto H , Fujii K , Kameda M , Yasuhara T , Suruga Y , Ota T , Kimata Y , Kurozumi K , Date I
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Journal Title
Acta Medica Okayama
Volume: 75
Issue: 2
Pages: 243-248
DOI
NAID
URL
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Differentiated glioblastoma cells accelerate tumor progression by shaping the tumor microenvironment via CCN1-mediated macrophage infiltration2021
Author(s)
Uneda A, Kurozumi K, Fujimura A, Fujii K, Ishida J, Shimazu Y, Otani Y, Tomita Y, Hattori Y, Matsumoto Y, Tsuboi N, Makino K, Hirano S, Kamiya A, Date I.
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Journal Title
Acta Neuropathol Commun.
Volume: 9
Issue: 1
Pages: 29-29
DOI
NAID
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