| Project/Area Number |
21K16661
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56020:Orthopedics-related
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
大久保 直輝 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60816578)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 体内時計 / 関節軟骨 / 変形性関節症 / 温熱療法 / 温熱刺激 |
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| Outline of Research at the Start |
われわれはこれまでに骨・軟骨に「体内時計」が存在すること、体内時計の破綻により変形性関節症（OA）が進行することを明らかにした。OAに対して温熱療法は、軟骨に保護的な作用をもたらす一方、体内時計を制御できる知見が得られてきている。これらのメカニズムを詳細に調べることで、これらから時刻を考慮することでより効果的な治療を目指す「時間治療」への応用を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
体内時計とは、PERやBMAL1などの複数の時計遺伝子によって構成される分子機構のことを指し、体内に自律的な約24時間周期のリズムをもたらす。体内時計は中枢時計と末梢時計があり、中枢時計が時刻情報伝達因子であるホルモンなどを介して末梢時計を同調させるとされている。体内時計はほぼ全ての細胞に存在しているが、近年、特に軟骨において、体内時計の破綻が、変形性関節症の誘因となることが明らかにされてきた。今回は変形性関節症の治療として広く施行されている温熱療法に着目し、温熱刺激が軟骨体内時計に与える影響を検討した。
本研究では、時計遺伝子（PER2遺伝子）に発光レポーター（Luciferase遺伝子）を挿入し、体内時計の状態を発光量の変化として可視化できる体内時計レポーターマウスを使用した。このマウスから採取した大腿骨の器官培養を行い、発光顕微鏡による観察下で、成長軟骨板、関節軟骨で特に体内時計の発現を強く認め、軟骨の体内時計を観察する実験系として適切であることを確認した。
続いて、経時的発光観察下に温熱刺激を与えると、発光リズムが変化することが明らかになった。この変化は、温度変化が大きいほど、また、温熱刺激時間が長いほど、明瞭な変化が観察された。この結果から、軟骨の体内時計が温熱刺激によって状態（時刻）を変化したことを意味し、温熱刺激が軟骨体内時計の同調に寄与する可能性が示唆された。
さらに、温熱刺激は、軟骨代謝の促進や軟骨細胞の保護をもたらすとされるが、今回の結果から、発光リズムを明瞭化させることが明らかになり、温熱刺激は、軟骨体内時計と相互に作用し軟骨代謝を活性化させることを示している可能性がある。今後、温度や刺激時間を考慮することで温熱療法がより効果的な治療につながる可能性があると考える。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
温熱刺激が軟骨体内時計の時刻変化をもたらす可能性を明らかにできたものの、in vivoにおける温熱刺激の実験系の確立に難渋している
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| Strategy for Future Research Activity |
大腿骨の器官培養において温熱刺激が軟骨体内時計に影響を与えることを確認した。
それらの結果を考慮し、in vivoやin vitroにおいて軟骨代謝に関与し、日内変動が確認されている遺伝子や温熱刺激にかかわる遺伝子の発現パターンがどのように変化するかを検討していく予定である。
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