Research for the protective effect of ARB to progression of osteoarthritis in experimental hypertensive animals

• Project/Area Number: 21K16720
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56020:Orthopedics-related
• Research Institution: Kindai University
• Principal Investigator: 墳本 一郎 近畿大学, 医学部, 講師 (20770051)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
• Keywords: 高血圧 / レニンアンジオテンシン系 / ARB / カルシウム拮抗薬 / 軟骨変性 / つくば高血圧マウス / 変形性関節症 / 高血圧症 / レニン・アンギオテンシン系

Outline of Research at the Start

本研究では、レニン・アンギオテンシン系（RAS）を活性化させた遺伝子導入マウスである「つくば高血圧マウス」を用いて、高血圧症と変形性関節症（OA）発症との関連を病態学的に解明し、降圧剤の投与により、高血圧症患者におけるOA発症と進行を抑制することが可能かどうかを研究し検討します。

Outline of Annual Research Achievements

我々はこれまで局所レニンアンギオテンシン（local RAA）系が関節軟骨に発現し、その受容体AT1Rを介して変形性関節症（OA）が進行することをin vivo、 in vitroで明らかにした。本研究では、つくば高血圧マウス（THM）を使用し、RAA系の阻害薬であるアンギオテンシンII type 1 receptor(ARB)の投与で膝OAが抑制されるかを試みた。
4週令の雄THMとC56/Bl6マウス（WT）にARB群（0.075㎎/日）、カルシウム拮抗薬(Ca-b)群(0.125mg/日)、プラセボ群（蒸留水）を連日腹腔内に4週間投与し、血圧を測定した。4週後に署殺し、SFO染色を行い、OARSI scoreで軟骨変性を評価し、μCTを用いて軟骨下骨の骨粗鬆化を評価した。降圧剤投与前、THMの収縮期血圧（sBP）は有意にWTより高値であった(145.2/111.6mmHg)。降圧剤投与後sBPはTHM、ARB群（99.7）、Ca-b群（94.0）で有意に低下した。WT、ARB群（88.2）、Ca-b群（86.5）で、投与後THMと比較して有意差はなかった。OARSI scoreはTHM、ARB群（0.33）、Ca-b群（0.25）、プラセボ群（0.33）、WT、ARB群（0.33）、Ca-b群0.17，プラセボ群（0.25）となり、有意差は認めなかった。BV/TVはTHM,ARB群（65.1）、Ca-b群（63.5）、プラセボ群（64.0）、WT、ARB群（65.4）、Ca-b群（63.8）、プラセボ群（64.3）となり、有意差は認めなかった。走行負荷前にTHMとWTの降圧剤投与群では血圧、OARSI scoreおよびBV/TVにおいていずれも有意差を認めなかった。我々のこれまでの報告では強制走行負荷を加えたTHMではWTと比較して有意に重度のOA膝をきたすことが明らかになっている。
今後、トレッドミル強制走行負荷を加えたTHMにARBを投与することでOAの進行が有意に抑制されるかを実験する予定であったが、研究代表者の所属機関変更により今年度で廃止とする。

Research Products

• [Presentation] 変形性膝関節症モデルにおける脛骨軟骨下骨の形態変化の検討 (2023)
  • Author(s): 橋本晃明、赤木將男、橋本和彦、森下貴文、墳本一郎、伊藤智彦
  • Organizer: 第140回中部日本整形外科災害外科学会学術集会
• [Presentation] 早期変形性膝関節症において軟骨下骨が及ぼす影響 (2023)
  • Author(s): 橋本晃明、赤木將男、橋本和彦、森下貴文、墳本一郎、伊藤智彦
  • Organizer: 第51回日本関節病学会
• [Presentation] 早期変形性関節症における軟骨下骨にレニンアンギオテンシン系亢進が及ぼす影響 (2022)
  • Author(s): 橋本晃明 墳本一郎 森下貴文 伊藤智彦 橋本和彦 赤木將男
  • Organizer: 第139回中部日本整形外科災害外科学会学術集会