Development of aberrant glycosylation of serum immunoglublin for urothelial carcinoma diagnosis

• Project/Area Number: 21K16748
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: Hirosaki University
• Principal Investigator: 田中 壽和 弘前大学, 医学研究科, 客員研究員 (50793650)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 尿路上皮癌 / イムノグロブリン / N-glycan / 糖鎖変異 / Aberrant glycosylation / immunogloblin / urothelial carcinoma

Outline of Research at the Start

尿路上皮癌（膀胱癌および腎盂・尿管癌）の診断は尿細胞診、画像診断、侵襲を伴う膀胱鏡、尿管鏡下生検によって行われているが、感度、特異度ともに十分な状態ではなく、低侵襲かつ有効なバイオマーカーもない。弘前大学泌尿器科では網羅的質量解析により、血清イムノグロブリン（Ig）N型糖鎖構造変異による尿路上皮癌診断バイオマーカーを同定した。尿細胞診による診断精度を凌駕するバイオマーカーであったが、汎用性にかける質量分析法を使用するため、臨床応用を前に停滞していた。本研究では、Ig糖鎖を迅速に解析可能なキャピラリー電気泳動型迅速糖鎖解析装置を用いて尿路上皮癌N型糖鎖診断マーカーの臨床応用を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

尿路上皮癌（膀胱癌および腎盂・尿管癌）の診断は尿細胞診、画像診断、侵襲を伴う膀胱鏡、尿管鏡下生検によって行われているが、感度、特異度ともに十分な状態ではなく、低侵襲かつ有効なバイオマーカーもない。弘前大学泌尿器科では網羅的質量解析により、血清イムノグロブリン（Ig）N型糖鎖構造変異による尿路上皮癌診断バイオマーカーを同定した。尿細胞診による診断精度を凌駕するバイオマーカーであったが、汎用性にかける質量分析法を使用するため、臨床応用を前に停滞していた。本研究では、Ig糖鎖を迅速に解析可能なキャピラリー電気泳動型迅速糖鎖解析装置を用いて尿路上皮癌N型糖鎖診断マーカーの臨床応用を目指す。
令和2年度は、キャピラリー電気泳動 Ig N型糖鎖解析による尿路上皮癌診断マーカーの有用性の解明を試みた。弘前大学泌尿器科にて保存されている膀胱癌、腎盂・尿管癌、尿路感染症、健常血清試料および他の癌患者血清（各100検体以上 合計1312例）のキャピラリー電気泳動Ig N型糖鎖解析を実施した。得られた26種類のIg N型糖鎖定量データから、AIデータロボットにより、26種類のN型糖鎖濃度の変化を各糖鎖合成経路を加味した網羅的パスウェイ解析を実施し、膀胱癌、腎盂・尿管癌の鑑別に特異的診断スコア構築した。膀胱癌、腎盂・尿管癌診断スコアはROC解析から、腎盂・尿管癌を尿細胞診所見に関わらず高い精度で予測できる診断モデルを構築した。さらにAI解析から、膀胱癌患者、腎盂・尿管癌患者において、亢進、抑制されている糖鎖合成経路を同定した。令和3年度から、確立した診断あるいは、再発・予後予測に関連した糖鎖マーカーについて、膀胱癌あるいは、腎盂・尿管癌が疑われ、採血、尿細胞診および尿管鏡検査を実施予定の患者で本研究に同意が得られた患者で前向き臨床性能試験を実施し、後ろ向き試験のValidationを実施中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度に予定している研究計画である、前年度に確立した診断あるいは、再発・予後予測に関連した糖鎖マーカーについて、膀胱癌あるいは、腎盂・尿管癌が疑われ、採血、尿細胞診および尿管鏡検査を実施予定の患者で本研究に同意が得られた患者で前向き臨床性能試験を実施し、予定している検討をすべて実施できているため。

Strategy for Future Research Activity

概ね順調に進んでいるため、研究計画に従って、確立した診断あるいは、再発・予後予測に関連した糖鎖マーカーについて、前向き臨床性能試験の結果を待ち、後ろ向き試験のValidationを行う。

Research Products

• [Journal Article] Machine learning diagnosis by immunoglobulin N-glycan signatures for precision diagnosis of urological diseases (2022)
  • Author(s): Iwamura H, Mizuno K, Akamatsu S, Hatakeyama S, Tobisawa Y, Narita S, Narita T, Yamashita S, Kawamura S, Sakurai T, Fujita N, Kodama H, Noro D, Kakizaki I, Nakaji S, Itoh K, Tsuchiya N, Ito A, Habuchi T, Ohyama C, Yoneyama T
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 113 Issue: 7 Pages: 2434-2445
  • DOI: 10.1111/cas.15395
  • Peer Reviewed / Open Access