Elucidation of the multidrug resistance mechanisms by estrogen-related receptor and development of novel therapeutic strategies in endometrial cancer
| Project/Area Number |
21K16774
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
古株 哲也 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80848490)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | ERR / ER / 子宮体癌 / 化学療法抵抗性 / miRNA / ROS / エストロゲン関連受容体 / エストロゲン受容体 |
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| Outline of Research at the Start |
研究代表者はこれまでエストロゲン受容体（ER）に類似したエストロゲン関連受容体（ERR）が子宮体癌において腫瘍増殖、薬剤感受性、血管新生、浸潤、転移、アポトーシスを制御し、有用な治療標的であることを実証してきた。一方で、応答配列を共有するERRとERによるシグナルの相互干渉がもたらす腫瘍病態への影響や、ERRと治療抵抗性獲得の機序についてはほとんど知られておらず、ERRの機能解明は子宮体癌治療において重要な課題である。本研究ではERRとERのシグナル伝達ネットワークの動態解析とERRによる治療抵抗性制御の分子病態を解明し、子宮体癌における新たな治療法を提唱する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで子宮体癌細胞株のHEC-1A(ER陰性)とIshikawa(ER陽性)を用いてCDDPおよびPTX耐性細胞株(以下、抵抗性株) を作成し、非抵抗性株との比較からERRαと薬剤排泄トランスポーターのABCB1およびその制御因子であるmiR-9の関連を明らかにしてきた。また子宮体癌の臨床検体を用いた検討ではERα発現が高い腫瘍は予後が良好で、ERα高発現腫瘍に限るとこれまで予後因子と報告されてきたERRαの発現強度は予後に影響しなかった。ERα高発現腫瘍ではcross-talkによりERRαの影響が限定的であることが示唆されるものである。さらにこれまで明らかとなっているERRαの分子学的動態と挙動（エネルギー代謝に関与、低栄養環境で発現増加、腫瘍増殖を制御、ROSを制御など）と本研究でこれまで得た知見から、更なる抵抗性獲得の機序を解明するため、がん微小環境、特に低栄養環境に着目し、評価を行った。低栄養環境下が惹起するTCA回路系、解糖系、アミノ酸代謝系への影響を評価したところ、糖取り込みに関連するGLUT、シスチン取り込みに関与するxCT、乳酸取り込みに関与するMCT、腫瘍増殖に関与するVEGF、HIF-1α、ERRαが発現増加した。さらに低栄養環境下では化学療法抵抗性を示すことを確認した。ERRαを抑制し検討したところ、MCT発現は低下したが、その他代謝関連因子に大きな変化はなかった。次に低栄養環境で発現増加し、ROSを制御するxCT焦点をあて検討した。xCTは低栄養環境だけでなく、治療抵抗性株でも発現増加しており、発現増加する低栄養環境下ではROSが低下していることを確認した。そしてxCT阻害はROS増加だけでなく化学療法感受性を改善させた。本研究結果は子宮体癌における治療抵抗性機序を解明し、新規治療標的を想起させうるものである。
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Report
(3 results)
Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Progesterone Receptor Status of Epithelial Cells as a Predictive Marker for Postoperative Recurrence of Endometriosis2022
Author(s)
Tarumi Y, Mori T, Shimura K, Izumi Y, Okimura H, Kataoka H, Kokabu T, Ito F, Koshiba A, Khan KN, Kusuki I, Kitawaki J.
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Journal Title
J Clin Endocrinol Metab.
Volume: 107
Issue: 6
Pages: 1552-1559
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] 3D-Image-Guided Multi-Catheter Interstitial Brachytherapy for Bulky and High-Risk Stage IIB-IVB Cervical Cancer2022
Author(s)
Kokabu T, Masui K, Tarumi Y, Noguchi N, Aoyama K, Kataoka H, Matsushima H, Yoriki K, Simizu D, Yamazaki H, Yamada K, Mori T
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Journal Title
Cancers
Volume: 14(5)
Issue: 5
Pages: 1257-1257
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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