Establishment of the molecular basis for the treatment of endometriosis based on the crosstalk between hepcidin and PGC1a
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21K16775
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
片岡 恒 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90849027)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | ヘプシジン / 鉄代謝 / 子宮内膜症 / NAD代謝 / 活性酸素種 / LPS / 鉄 / hepcidin / PGC-1a / endometriosis |
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| Outline of Research at the Start |
子宮内膜症の発症機序として、月経血中に含まれる変化した子宮内膜細胞を起源とする逆流説が広く受け入れられている。研究代表者らは月経血中に高濃度の遊離鉄が存在し、さらにhepcidinが細胞内鉄貯留の促進を介して正常子宮内膜細胞に炎症性変化を与え、子宮内膜症の発症に関与する可能性を見出した。また転写共役因子であるPGC-1αがhepcidinを介した細胞内鉄貯留により発現が促進され、hepcidinとPGC-1αの関連性を明らかにした。本研究ではhepcidinによる鉄代謝や調節経路を明らかにすることで、病態進展の制御はもとより発症予防にも寄与する新たな治療・予防戦略の分子基盤を確立させる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は鉄恒常性の重要な因子であるhepcidinによる鉄代謝やその調節因子の同定、調節経路を明らかにすることで、子宮内膜症の病態進展の制御だけでなく、発症予防にも寄与する新たな治療・予防戦略の分子基盤を確立させることである。
我々は、月経血中のHpecidin濃度が子宮内膜症を有する患者において有意に高値であったが (p<0.05)、腹水では差を認めないことを明らかにした。またhepcidinを負荷すると正常子宮内膜間質細胞（NESCs）において鉄輸送蛋白であるferroportinの発現が減少することも明らかとなった。さらに、hepcidinによってNESCsの鉄貯留は時間依存的に上昇し (p<0.01)、活性酸素種（ROS）の産生も有意に上昇することを見出した (p<0.01)。これらは子宮内膜間質細胞の鉄代謝によるROS産生が病態形成や進展に影響与えている可能性を示唆している。Hepcidinの調整機構についての検討では、NESCsにLPSまたは炎症性サイトカインであるIL-6を添加すると、hepcidinの発現が増加することを確認した。また、鉄濃度によるhepcidinの発現量の変化について、月経血中を用いたELISAにより検討したが、月経血中の鉄濃度とhepcidin濃度には関係性は見い出せなかった。これらより、hepcidinの発現調節には膣内細菌叢の変化、特にグラム陰性桿菌によるLPSの増加と、局所の炎症が重要であると考えられた。われわれのさらなる疑問は、細胞内ROSの蓄積による病態進展への影響の詳細なメカニズムである。そこでわれわれは細胞内代謝や恒常性の維持に重要な働きをするNADサルベージ経路に注目し、その影響について検討した。するとhepcidinによる細胞内ROSの蓄積を介して、NAD代謝サイクルが抑制されることが明らかとなった。これらのサルベージ経路は治療標的として有望であると考えられ、継続して研究を推進していく予定である。
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Report
(3 results)
Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Low-Nutrient Environment-Induced Changes in Inflammation, Cell Proliferation, and PGC-1α Expression in Stromal Cells with Ovarian Endometriosis2023
Author(s)
Shimura K, Tarumi Y, Fujii M, Ogawa K, Maeda E, Tanaka Y, Okimura H, Kataoka H, Takaoka O, Ito F, Koshiba A, Khan KN, Kusuki I, Kitawaki J, Mori T.
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Journal Title
Reprod Sci.
Volume: 30
Issue: 4
Pages: 1094-1102
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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